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FOXA1突变改变了开创性活动分化和前列腺癌表型

2019-06-28 08:38:04 • 来源：

在转录因子FOXA1突变定义的前列腺癌，但这些突变的功能性结果的唯一子集，以及他们是否赋予增益或功能丧失是未知的。在这里，通过注释FOXA1的景观来自3,086个人前列腺癌的突变，我们在叉头结构域中定义了两个热点：Wing2(约占所有突变的50%)和高度保守的DNA接触残基R219(约占所有突变的5%)。

FOXA1突变改变了开创性活动分化和前列腺癌表型

在所有阶段的腺癌中检测到Wing2突变，而R219突变在具有神经内分泌组织学的转移性肿瘤中富集。询问野生型FOXA1和14种FOXA1的生物学特性突变体揭示了小鼠前列腺类器官增殖试验中的功能获得。这些突变体中的12个以及野生型FOXA1促进了夸大的管腔分化程序，而两个不同的R219突变体阻断了腔分化并激活了间充质和神经内分泌转录程序。

使用野生型FOXA1和代表性Wing2和R219突变体的测序(ATAC-seq)测定转座酶可获得的染色质，揭示了数千个基因组位点和FOXA1结合暴露位点的开放染色质的显着的突变体特异性变化以及相关的基因增加表达。

值得注意的是，表达R219突变体的细胞中的ATAC-seq峰缺乏经典的核心FOXA1结合基序(GTAAAC / T)，但富含相关的非经典基序(GTAAAG / A)，在报道分析中，R219-突变体FOXA1优先激活。从而，FOXA1突变改变其开创性功能并扰乱正常的腔上皮分化程序，进一步支持谱系可塑性在癌症进展中的作用。

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