研究揭示了急性红细胞白血病的基因组学基础

急性红细胞白血病(AEL)是一种高危癌症，预后不良，遗传基础不确定，围绕诊断存在争议。由于今天出现在Nature Genetics期刊上的St. Jude儿童研究医院领导的研究，这种情况正在发生变化。

研究人员完成了AEL最大，最全面的基因组分析，并确定了六个与年龄相关的亚组，这些亚组具有不同的基因表达突变和模式以及治疗结果。

该分析显示，45%的患者信号通路发生突变，有助于驱动不受控制的细胞生长。调查人员还报告了白血病可能容易受到现有精准药物影响的证据。

“基因组改变和基因表达谱是AEL患者预后的最强预测因子，这表明它们应纳入诊断和预后标准，”相应作者Charles Mullighan说，MBBS，医学博士，圣犹达部门成员病理学。

“这些结果标志着AEL的理解和治疗的新时代，AEL是一种积极的白血病，一直受到诊断性争议和不良后果的困扰，”他说。

AEL是一种罕见的急性髓性白血病亚型，在成人中比儿童更常见。AEL常常对常规治疗无反应，总体长期存活率低于10%。

重新定义AEL

自从近一个世纪前首次描述白血病以来，AEL在髓样白血病谱中的分类一直是一个挑战。几十年来诊断标准发生了变化，最近一次是在2016年，但AEL的基因组基础仍然不确定。因此，在2016年，一些被定义为AEL的病例被重新分类为AML或骨髓增生异常综合征(MDS)。AEL，AML和MDS都是骨髓癌或骨髓细胞癌，但需要不同强度的不同治疗方法。

本研究的研究人员将159名儿童和成人AEL的突变情景与1,903名非AEL骨髓疾病患者(包括AML和MDS)进行了比较。该分析包括全基因组，全外显子组或全转录组测序数据。患者来自美国，欧洲，新加坡，日本和澳大利亚。他们的范围从婴儿到60岁及以上的成年人。

生物学

例如，肿瘤抑制基因TP53的一个或两个拷贝的改变是AEL亚组的标志，其几乎仅在老年人中发生。在该分析中，该子集占该病例的32%，并且与预后不良相关。没有长期幸存者。“我们发现患有AEL，AML和MDS的患者有许多相同的突变，但突变的频率和模式非常不同，”第一作者，Mullighan实验室的科学家Ilaria Iacobucci博士说。“研究结果表明，AEL是一种特殊的亚型，可以提供有关儿童和成人疾病过程和结果如何变化的见解。”

相比之下，大约12%的成年患者属于NPM1基因突变所定义的亚组，并且预后良好。超过87%的患者是长期幸存者。

这些是定义其他AEL亚组的基因组改变：

NUP98(重新排列)

KMT2A(突变或重新排列)

DDX41(变异)

其他(缺乏经常性的可识别的基因改造)

精准医学

MLL慕尼黑白血病实验室的共同作者Torsten Haferlach博士说：“鉴定AEL的基因组基础还可以确定信号通路中新的治疗靶点和有效性的早期证据。”激酶有助于调节基因活性，并且经常在癌症中发生突变。

例如，包含TP53突变的AEL小鼠模型和信号通路中的激酶NTRK1对抑制剂laotrectinib非常敏感。在治疗后至少三个月，AEL在小鼠中检测不到。

“结果强调了此类抑制剂在未来临床试验中的潜在作用，”Mullighan说。

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