中国基因网

中国基因网您的位置：首页 >医学 >

抗菌孔冲孔细胞纳米机械成膜

2019-05-07 13:35:05 • 来源：

我们的免疫系统攻击和杀死血液中的细菌的方法之一是组装蛋白质复合物 - 将它们视为纳米机器 - 有效地在细菌细胞膜上打孔。英国伦敦大学学院(UCL)的科学家们现在使用快速原子力显微镜(AFM)拍摄这些膜攻击复合物(MACs)是如何形成的，并在细菌细胞膜中形成微小的11nm直径的孔。

抗菌孔冲孔细胞纳米机械成膜

今天在Nature Communications报道(“膜攻击复合物的孔组装的单分子动力学”)，研究还表明，在这个过程中，一个故障保护机制开始起作用，以防止MAC损害身体自身的细胞。研究人员希望这些新的见解可能有助于开发基于免疫系统的抗细菌感染和可能对抗癌症的策略。

细菌膜中MAC产生的孔的形成是通过激活补体系统而发生的，补体系统是免疫系统的一个关键组成部分，可以扫描身体中的病原菌，并有效地“补充”白细胞杀死这些入侵微生物的能力，作者解释说。

研究已经将MAC形成的失调与疾病的发展联系起来，而旨在控制补体蛋白的治疗正在开发用于癌症免疫疗法。“因此，了解补体蛋白质如何从无害的可溶性单体组装成杀伤性跨膜孔可以有助于制定治疗人类疾病的策略，其中涉及MAC，以及将补体系统重新用作有效的免疫治疗，”研究人员继续说道。

MAC组装通过复杂的逐步过程发生，通过该过程，可溶性补体蛋白被顺序募集，结合并经历结构重排以形成跨膜MAC孔。涉及七种不同的多肽，命名为C5b，C6，C7，C8(由C8α，C8β和C8γ组成的杂三聚体)和C9。最后阶段包括招募18份C9，完成毛孔。

尽管先前的晶体学研究和其他分析已经确定了不同多肽的作用，但尚未明确的是装配途径中的限速步骤，UCL科学家指出。身体自身的细胞产生细胞表面受体CD59，它有效地阻止MAC在宿主细胞中组装和打孔，但是在这个过程中，这种失败的安全启动还没有被理解。“MAC形成的动力学必须允许时间窗口，使得抑制因子可以在组装途径的适当阶段干扰，”该团队指出。

为了进一步了解支撑MAC生成孔形成过程的分子机制和动力学，UCL团队和瑞士洛桑联邦理工学院(瑞士)以及利兹大学(英国)的同事们迅速使用AFM成像有效地影响模型细菌膜中单孔的形成。

他们发现MAC形成过程涉及构建与细菌膜结合的补体蛋白复合物，然后依次募集18种C9蛋白中的每一种以形成孔结构。

通过跟踪每个步骤，研究人员表明，当第一个C9蛋白与C5b-8 MAC前体结合并插入细菌膜时，成孔装配线暂时停止。研究人员写道，这是一个限速步骤，“允许人体细胞免受MAC自身免疫攻击的机制的最大时间窗”。有效地，正是在这一点上，CD59可以介入阻止持续的孔形成，尽管CD59抑制补体蛋白的结构基础尚不清楚，该团队指出。

“看起来这些纳米机器似乎等了一会儿，允许他们潜在的受害者进行干预

伦敦大学学院伦敦纳米技术中心的主要研究作者爱德华帕森斯博士解释说，这是一个身体自身的细胞而不是入侵的虫子。伦敦大学学院物理与天文系生物物理学教授Bart Hoogenbom博士补充说：“它是插入膜攻击复合物的第一种蛋白质，导致杀灭过程中的瓶颈。”“奇怪的是，它恰好与我们自己的健康细胞上形成孔的点相吻合，从而使它们完好无损。”

该研究结果还支持了解包括利妥昔单抗在内的抗癌免疫疗法的活性。作者说：“当基因抗体为药物如利妥昔单抗克服CD59介导的抑制作用，促进MAC诱导的慢性淋巴细胞白血病B细胞的杀伤时，细胞死亡的时间约为100秒。”

他们认为他们的结果有效地定义了MAC装配的动力学基础，并提供了“洞察细胞表面受体CD59如何保护人体细胞免受旁观者损害，这提供了一个最大的时间窗口来阻止C9点的装配。这些组装动力学决定了MAC如何杀死细菌以及我们身体的自我防御机制如何防止膜损伤，这也可能与癌症免疫治疗中的补体依赖性细胞毒性有关。

郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如有侵权行为，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。

推荐内容