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甲状旁腺激素复合物的定位可能导致改善骨质疏松症治疗

一个国际研究小组表示,它已绘制出一种分子复合物,可以帮助开发更好的药物,减少对骨质疏松症和癌症的副作用。

甲状旁腺激素复合物的定位可能导致改善骨质疏松症治疗

近原子分辨率图像描绘了甲状旁腺激素受体-1(PTH1R),这是一种向细胞传递信号和从细胞传递信号的分子,与两个关键信使相互作用 - 一种模仿甲状旁腺激素的分子,甲状旁腺激素是最重要的钙水平调节剂之一。身体和刺激性G蛋白,一种介导骨转换的分子。

该研究(“活性人甲状旁腺激素受体-1的结构和动力学”)发表在“科学”杂志上,为研究人员提供了一个更好的蓝图,用于设计骨质疏松症和恶病质等其他疾病的药物,导致严重的虚弱和体重减轻。据科学家称,癌症患者致命。

“甲状旁腺激素受体-1(PTH1R)是一种BG蛋白偶联受体,是钙稳态的中心,是骨质疏松症和甲状旁腺功能减退症的治疗靶点。在这里,我们报告了人类PTH1R与长效PTH类似物和刺激性G蛋白结合的低温电子显微镜结构,“研究者写道。

“结合肽采用延伸螺旋,其氨基末端深入插入受体跨膜结构域(TMD),导致跨膜螺旋6的羧基末端部分解旋,并在该螺旋中间诱导出明显的扭结,以允许受体与G蛋白偶联。与单个TMD结构状态相反,细胞外结构域采用多种构象。这些结果提供了对PTH结合和受体激活的结构基础和动力学的见解。“

在全球范围内,超过2亿人患有骨质疏松症,甚至更多人骨密度低。在未来几年,公共卫生专家预计这些数字会上升,部分原因是人口老龄化。他们还担心骨质疏松症相关骨折的增加是由于因罕见副作用引起关注而服用现有药物的人较少。

“自从80年前发现甲状旁腺激素以来,对所有这些分子如何配合在一起的理解是一个缺失的部分,”Van Andel研究所(VARI)教授H. Eric Xu博士说。 - 该研究的相应作者。“这是向前迈出的一大步,我们希望有朝一日能帮助世界各地的人们。”

PTH1R是细胞与其环境之间的分子通讯管道,可促进骨骼,皮肤和软骨的发育,并调节血液中钙的含量。为此,它与分子信使(如甲状旁腺激素)相互作用,确保血液中含有适量的钙以维持健康的功能。

然而,过多的甲状旁腺激素会对身体造成严重破坏,使血液中的钙含量达到危险水平,促进肾结石的形成,并从骨骼中浸出钙,这可能导致毁灭性骨折。蒸汽代谢过少,导致疲劳,体重增加,抑郁和许多其他问题。

这项新发现还提供了对G蛋白偶联受体(GPCR)的了解,这是PTH1R所属的信号分子家族。总之,GPCR是目前市场上近30%的药物的目标。

Xu指出,GPCR很难用传统的X射线晶体学方法进行可视化。迄今为止,在总共800多个GPCR中,只有大约40个确定了其结构。为了使这种结构可视化,该团队使用了低温电子显微镜(cryo-EM),它能够清晰地对分子进行成像,并且可以更容易地对嵌入细胞膜的GPCR等分子进行成像。

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