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使用体外和计算机方法揭示了PFAS与贝加尔湖密封PPARα的结合亲和力

爱媛大学的一组研究人员利用体外和计算机方法揭示了全氟烷基物质(PFASs)与贝加尔海豹过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)的结合亲和力。该发现于1月16日在着名的环境科学杂志“环境科学与技术”上发表。

使用体外和计算机方法揭示了PFAS与贝加尔湖密封PPARα的结合亲和力

PFAS,如全氟烷基羧酸盐(PFCAs)和全氟烷基磺酸盐(PFSAs),是人造有机化学品,已在环境,人类和野生动物中进行全球检测。由于其环境持久性,生物累积效力和毒性,全氟辛烷磺酸(PFOS)之一受到“关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约”(POPs)的国际管制。另一方面,全球尚未实施其他PFSA的规定。

贝加尔湖海豹(Pusa sibirica)是一种淡水哺乳动物,是在俄罗斯贝加尔湖发现的顶级捕食者。它暴露于各种持久性有机污染物,如二恶英,多氯联苯(PCBs),多溴联苯醚(PBDEs)和有机氯农药。此外,我们的研究小组之前已经确定了各种PFAS在野生贝加尔湖海豹组织中的积累水平,这对于全氟辛烷磺酸,全氟壬酸(PFNA)和全氟癸酸(PFDA)来说特别高。然而,PFASs对动物,特别是非模范野生动物的毒性作用和风险尚不完全清楚。

在本文中,我们评估了PFAS与各种碳链长度(C4-C11)对体外合成的贝加尔海豹PPARα的结合亲和力。对人PPARα也进行了类似的实验,并将结果与​​贝加尔海豹PPARα的结果进行了比较,以研究PPARα在PFAS毒性中的作用的种间差异。PPARα是配体激活的核受体超家族的成员。该受体蛋白参与肝脏中脂质代谢的调节,因此参与肝脏肿瘤。先前的研究已经研究了PFAS在体外报道基因测定中激活小鼠,大鼠和人PPARα的效力,表明PFAS对PPARα信号传导途径的破坏。然而,

体外竞争性结合测定显示六种PFCA和两种PFSA以剂量依赖性方式与体外合成的贝加尔豹密封PPARα结合。与其他PFAS相比,PFOS,PFDA,PFNA和全氟十一烷酸(PFUnDA)对贝加尔湖密封PPARα的结合亲和力更高。此外,计算机模拟PPARα同源性模型预测贝加尔海豹PPARα和人PPARαLBDs中存在两个配体结合口袋(LBPs)。结构 - 活性关系分析表明PFAS与PPARα的结合效力可能取决于LBP结合腔体积,氢键相互作用,全氟化碳的数量和PFAS的疏水性。体外结合亲和力的种间比较表明,贝加尔密封PPARα对具有长碳链的PFAS的偏好高于人PPARα。计算机对接模拟表明,贝加尔海豹PPARα的第1个LBP比人PPARα具有更高的亲和力;然而,贝加尔海豹PPARα的第二个LBP的亲和力低于人PPARα的亲和力。使用计算机模拟对接模拟确定的PFAS与贝加尔密封PPARα(第一和第二LBP)的相互作用能量与使用体外PPARα结合测定确定的其结合亲和力具有显着的负相关。这些结果表明,计算机模拟对接模拟可能是筛选密封PPARα的潜在配体的有用工具。据我们所知,这是第一个证明PFAS与PPARα结合的种间差异及其结构 - 活性关系的证据

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