矿比neurooncologist的一半约什-鲁宾的小儿脑肿瘤患者在他25年的职业生涯已经男生。鲁宾的同事，首先在波士顿的Dana-Farber癌症研究所工作，并在圣路易斯的华盛顿大学医学院工作了16年，注意到患有癌症的成年人患有类似的男性偏见。大约十年前，如果他和他的同事们的经验得到数据的支持，罗宾就会转向国家登记处了解癌症发病率和结果。数据显示，“事实上，几十年来，有证据表明。。。总体而言，男性比女性患癌症更多，“他说。

鲁宾获悉，男性的预后和生存率通常也比一系列癌症患者更严重。除了那些解剖学要求它们主要或完全是女性 - 乳房，卵巢，子宫和宫颈的癌症之外，只有极少数在女性中更常见。鲁宾说，当谈到脑瘤时，“几乎所有”都遵循男性偏见的模式。

为了理解为什么会这样，他和他的同事决定在实验室做一些初步研究。用胶质母细胞瘤刺激生长因子处理培养的鼠星形胶质细胞，该组发现从雄性小鼠取得的细胞比健康细胞更容易转变为癌细胞，而不是雌性细胞。看起来，雌性细胞对肿瘤抑制蛋白p53的功能丧失更具弹性，抑制蛋白p53在多种癌症(包括大多数胶质母细胞瘤)中失调(J Clin Invest，124：4123-133,2014)。 。“我们可以在盘子里看到男性和女性细胞之间的转变差异，这种想法很有意思，”鲁宾说。

结果向他表明“男性细胞和女性细胞只是不同”，而这种差异可能对男性患癌症的原因有很大影响。“人们通过说'噢，这只是流行性激素的影响'来解雇很多性别差异研究，”他说。但“有很多生物学不是循环性激素的影响。”

在过去几年中，研究人员已经开始描述男性和女性之间与癌症相关的细胞差异。例如，在2017年，哈佛医学院和哈佛大学和麻省理工学院的一个研究小组发现了少数肿瘤抑制基因，这些基因在女性患者的肿瘤细胞中逃脱X染色体失活，因此在女性中的表达高于女性。男性。携带两个拷贝的X染色体使得雌性肿瘤抑制因子的“双倍剂量”与XY雄性中单个基因产生的水平相比(Nat Genet，49：10-16,2017)。

“女性受到肿瘤抑制基因表达增加的保护，”法国凡尔赛大学圣奎因 - 伊夫林省的遗传学家Claudine Junien说。她补充说，如果这些基因中的任何一个应该在一条染色体上遭受致残突变，那么女性在其第二个X上就会有一个备用拷贝，它仍保持功能，因此可以保护免受异常细胞增殖。

然而，肿瘤抑制只是这个难题的一部分。许多癌症也表现出改变的代谢 - 这在男性和女性之间似乎不同。例如，当Rubin和他的同事比较来自男性和女性患者的胶质母细胞瘤组织标本中的基因表达时，他们发现指示转换为糖酵解的表达特征预测两性中的存活率不同。虽然一旦糖酵解特征出现在癌细胞中，但雄性生存的可能性要小得多，但女性生存与糖酵解无关(JCI Insight)，2：e92142,2017)。去年，Dana-Farber癌症研究所和其他新英格兰机构的研究人员发现了与药物代谢途径相关的转录调控模式，这些模式与女性的生存相关，而不是正在接受结肠癌化疗的男性(癌症) Res，78：5538-547,2018)。

今年早些时候，在对人类胶质母细胞瘤表达特征的另一项分析中，鲁宾及其同事发现了与癌症存活相关的细胞通路中的其他性别偏见。在女性中，存活与整合素信号传导相关的基因表达模式相关，而男性存活与细胞周期调控途径中的基因表达模式相关。这些发现反映了该组对标准MRI图像的分析结果，该图像显示男性存活率可以仅通过肿瘤增殖率来预测，而对于女性而言，增殖和侵袭都很重要(Sci Transl Med，11：eaao5253,2019)。Rubin指出，细胞周期与增殖有明显的联系，整合素信号通过细胞粘附和迁移的变化与其他相关功能有关。“没有证据表明这些事情直接相关，但它们之间的一致性令人信服。”

加州大学洛杉矶分校的生理学家Art Arnold表示，像鲁宾这样的工作说明了性别之间细胞内在差异可能导致癌症男性偏见的作用，他开创了性别差异的遗传和激素基础研究的先驱。在生物学。阿诺德承认更广泛认可的性别差异来源所起的作用，即环境暴露和激素水平的差异。但鲁宾的工作涉及值得考虑的“第三类”因素，他说 - 这些因素“来自一个细胞内”。

更为普遍地了解细胞生物学中的性别差异将是开发更好的癌症治疗方法的关键，西雅图华盛顿大学的遗传学家Christine Disteche说，他是性别差异研究组织理事会的成员。她指出，美国国立卫生研究院(NIH)正在朝这个方向发展。她表示，“现在，在生物医学研究方面，对于男性和女性的研究有很大的推动作用。”

鲁宾说他认为这是关于时间的，并指出将两性混为一谈的临床试验将无法找到最佳治疗方法。“在一个人们喜欢谈论个性化医疗的时代，[事实]个人化对一个人的性行为并不是那次谈话的一部分对我来说是不可思议的。”