2019年1月31日，日本一个11岁男孩发烧去了一家医疗诊所。那里的医护人员诊断出他患有流行性感冒，一种叫做H3N2的流感，然后用一种名为baloxavir的新药将他送回家。

几天后，他感觉好转了，但在2月5日，尽管服用了药物，但他的发烧又恢复了。两天后，他3岁的妹妹也发烧下来。她也于2月8日被诊断出患有H3N2流感。

对从她和她的兄弟那里收集的流感样本的分析显示，她被一株带有新型突变的H3N2病毒所感染-威斯康星大学麦迪逊分校病理生物学教授Yoshihiro Kawaoka说，她对巴洛沙韦具有抗药性。和非变异版本一样使人生病，并且能够在人与人之间传播。

他和同事在今天发表的一项研究中对此进行了描述。25，2019 ]在《自然微生物学》中研究了baloxavir治疗对治疗前后从患者收集的流感病毒样本的影响。

川冈说：“我们用药物敏感性流感病毒(治疗前)对11岁男孩的整个病毒基因组进行了测序，并对来自该女孩的样品进行了耐药性测定。” “在13133个核苷酸中，两者之间只有一个核苷酸差异。”

换句话说，区别于治疗前从兄弟那里收集到的病毒和后来从姐妹那里收集到的病毒的区别是一个突变，在该病毒的遗传密码中发现的13,000多个字母中，只有一个字母的一个变化。

Kawaoka解释说：“它告诉您该病毒在治疗过程中获得了抵抗力，并从兄弟姐妹传播给他人。”

Baloxavir是一类新的抗病毒药物的一部分，该药物针对流感病毒用来在其人或动物宿主内部复制其遗传物质的机制。它于2018年和2019年在日本，美国和香港首次获得许可。事实上，在2018-2019年流感季节，巴洛沙韦占日本流感药物市场份额的40%。川冈说，它将很快在另外20个国家/地区获得许可。

但是，正如他和他的合著者在论文中指出的那样，该药物的临床试验数据显示，一些感染了H3N2或H1N1流感的患者服用了baloxavir，并在聚合酶酸性蛋白的38位发生了突变，这是该病毒的一部分药物靶向的机械。另一小组先前的研究表明，在2018年12月之前分类的17,000种H3N2病毒样品中未描述该特定突变。

Kawaoka解释说：“新药是安全的，已进入第三阶段并获得安全批准，但即使在临床试验中，也已发现耐药性的出现。”

实际上，先前在儿科患者中进行的一项研究表明，该突变出现在从接受了Baloxavir治疗的77名儿童中，有近四分之一的样本中收集到这种样本。

东京大学病毒学教授Kawaoka说：“耐巴洛沙韦的病毒在儿童中的出现率较高。”

鉴于这些发现，川冈和其在日本的研究团队对了解H3N2和H1N1病毒的特性感兴趣。

在2018-2019年流感季节期间，他们建立了一个系统来收集患者在接受新药前后的呼吸道样本。

对于H1N1流感，研究人员测试了治疗前患者的74份样本(10名成人和64名儿童)，以及治疗前后22项来自患者的样本(7名成人和15名儿童)。在治疗之前，任何样品中均没有突变的实例，但是在一个成年人和四个孩子之后，或大约23%的患者中，存在突变。

对于H3N2，研究小组在治疗前测试了141例患者样本(40名成人和101名儿童)，其中两名来自儿童。他们还研究了治疗前后的16例患者样本(4名成人和12名儿童)，他们发现成人样本中没有突变，但其中有4名儿童样本具有突变。

通常，获得诸如耐药性等突变的病毒会牺牲其生存能力，并在宿主之间良好传播。为了了解这种情况是否适用于baloxavir驱动的突变，研究人员在细胞培养物中培育了突变病毒，并得知其生长与非突变形式一样好。

然后，他们在仓鼠中测试了突变型H1N1和H3N2病毒，并了解到一旦病毒突变，该突变将随着新病毒的生长而继续复制。

该小组还测试了雪貂中的突变病毒，发现该突变形式能够从感染的动物传播到健康的动物。他们患流感的严重程度也与非突变型相似。

川冈说，尽管这种突变不太可能在世界范围内引起广泛的抵抗，但它可能会成为附近家庭成员以及医院和疗养院等设施的问题。而且，虽然孩子们似乎特别容易与baloxavir治疗病毒变异，它似乎在成人少频频发生。它还可以快速减少所治疗患者系统中的病毒数量。川冈说：“对成年人来说，这是一种很好的药物。”

而且，他解释说，患有H1N1或H3N2的患者在治疗后确实产生了对baloxavir的耐​​药性，但仍然会对其他抗病毒药物产生反应。

川冈说：“这种抗药性病毒确实可以传播，但是全世界有很多流感病毒，只有一小部分人可以用这种药物治疗。” “绝大多数人仍然对药物敏感。”

该研究由日本医学研究与发展局(JP18am001007，JP19fm0108006，JP19fk0108031，JP19fk0108056，JP19fk0108058和JP19fk0108066)资助;日本教育，文化，科学，体育和技术省(16H06429、16K21723和16H06434);和美国国家过敏与传染病研究所(HHSN27220140008C)。