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新发现的功能嵌合体可以解释疾病复发和耐药性

马里兰大学(UMD)的科学家发现,看似相同的细胞可以使用不同的蛋白质来实现相同的功能。研究人员通过对the 虫秀丽隐杆线虫的研究发现,这种“功能性镶嵌” 可能会对药物开发产生重要影响,因为通常将药物设计为通过靶向特定的蛋白质或基因来发挥作用。可能是组织中的某些细胞(例如肿瘤)可以利用功能性镶嵌技术,通过将替代分子用于同一过程来抵抗药物治疗。这种能力可以解释疾病的持久性和复发或对药物治疗的抵抗力。

新发现的功能嵌合体可以解释疾病复发和耐药性

UMD细胞生物学和分子遗传学副教授安东尼·何塞(Antony Jose)博士说:“功能性镶嵌术引入了警告性信息。” “这意味着,如果您正在开发针对细胞内特定过程的药物疗法,您将无法再假设所有相同类型的细胞都使用相同的一个分子或多个分子来执行该过程。Jose是该团队在《核酸研究》上发表论文的资深作者,也是合著者Sindhuja Devanapally博士和第一作者Snusha Ravikumar博士。他们的论文标题为:“ 秀丽隐杆线虫神经元的双链RNA沉默基因揭示了RNA干扰的功能性镶嵌 ”。

科学家们早已认识到细胞中的生物冗余,即细胞有效地以多种方式执行重要功能的能力。但是总的原则是,相同的细胞类型通常会表现出一致性。实际上,所有相同类型的细胞将表现出相同的冗余度,并使用相同的(可能是多个)过程和分子来实现相同的功能。不同的细胞类型可以使用其他途径来执行相同的通用功能,但是同样,它们还将展示特定于细胞类型的冗余。作者解释说:“动物具有执行特定功能的多种细胞类型,同时保留了执行常见功能的能力。” “这种共同的功能可能依赖于所有细胞中相同的分子机制,或者依赖于不同细胞中的不同机制。”

另一方面,功能性拼接意味着看似相同的细胞群中的某些单个细胞也可以为某些功能使用替代途径。Jose说:“有了生物冗余,如果您正在开发针对特定功能的药物,而细胞具有完成该功能的替代方法,则您的药物将会失败,因为所有细胞都会使用该替代药物。” “功能拼接主义是不同的,它可以欺骗您。您的药物似乎可以起作用,因为它可以在某些细胞中起作用,甚至在大多数细胞中也可以,但是可能有一些细胞持续存在,因为它们可以使用您不知道的替代物。”

Jose和同事通过对秀丽隐杆线虫模型中的RNA干扰(RNAi)的研究发现了功能性镶嵌。RNAi是基因沉默的关键生物学过程,可帮助细胞抵抗感染。在这项研究中,Jose和他的团队正在研究RNA如何从一种组织类型迁移到另一种组织以关闭基因。RNA通常以单链形式出现,除了某些病毒外,RNA会将双链RNA(dsRNA)引入其感染的细胞中。但是,细胞可以通过RNAi干扰过程识别这种双链RNA,并关闭具有匹配DNA序列的基因。

RNAi利用称为RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)的酶,该酶复制可发现并沉默其匹配基因的RNA链。存在许多不同的RdRp酶,但研究人员认为不同类型是组织特异性的,并且来自同一组织的所有细胞都使用相同的RdRp酶来进行RNAi。例如,在秀丽隐杆线虫中,作者解释说:“扩增是通过两种RNA依赖性RNA聚合酶(dRP)产生小RNA进行的,它们被认为是组织特异性的,即种系中的EGO-1和RRF-在体细胞中为1。”

为了进行研究,Jose及其同事首先设计了线虫蠕虫以发出绿色荧光。然后,他们对蠕虫进行了遗传修饰,以在神经元中产生与绿色荧光基因匹配的序列的dsRNA。dsRNA在整个蠕虫体内移动,并关闭了包括肠道细胞在内的许多细胞类型的绿色荧光基因。

然后,研究人员删除了他们认为导致肠道细胞中RNAi基因沉默并关闭绿色荧光的RRF-1 RdRp酶。他们发现即使删除RRF-1,也只有一些细胞发出绿色荧光。这表明某些东西正在继续使某些肠细胞中的荧光基因沉默。然后,科学家又消除了线虫中存在的其他三种RdRp酶中的每一种,以确定除RRF-1外的哪些酶关闭了蠕虫肠道中的绿色荧光基因。他们的结果发现罪魁祸首是EGO-1,传统上认为EGO-1仅在种系细胞中具有活性。对多种蠕虫的进一步测试表明,某些细胞需要RRF-1 RdRp才能进行基因沉默,但其他人可以使用EGO-1作为替代方案。哪些肠细胞使用了EGO-1,似乎是随机的。这组作者评论说:“……可以使用EGO-1的细胞的直系起源各不相同。” “这种可变性可能是因为随机的细胞集合可以从同一来源接收不同数量的dsRNA,或使用不同的RdRP来执行相同的功能。”

研究小组得出结论:“在这里,我们揭示了在不存在RRF-1的情况下,神经元dsRNA沉默与其他来源dsRNA的沉默对EGO-1的需求不同……我们证明EGO-1可以弥补RRF的缺乏当使用来自神经元的dsRNA沉默肠道细胞中的基因时为-1…我们提供了通过神经元dsRNA沉默的单细胞分辨率视图,发现每只动物都有一组不同的肠道细胞,它们可以依赖EGO-1进行基因沉默。”

Jose说:“……使用哪种酶因细胞而异,哪些细胞使用哪种酶因虫而异。” “从观察它们并不能分辨出哪些细胞使用了另一种分子,从细胞的角度来看,使用哪一种分子都没有关系。”他认为功能性镶嵌可以解释为什么目前的药物可能无法完全消除细菌感染或癌细胞。某些癌细胞或细菌可能会通过使用与治疗目标不同的机制而持久存在,从而导致复发或产生抗生素耐药性。作者写道:“我们推测功能性镶嵌术可能有助于摆脱针对性疗法……”。

何塞指出:“这些疾病不一定是在发展某种新的生存机制。” “可能他们已经有不止一种做同一件事的方式,而替代者则介入以替代任何治疗方法。”

通常假设在同一类型的所有细胞中将以相同的方式进行细胞过程,因此通常在人体组织的水平上检查细胞过程。根据Jose的说法,科学家现在应该考虑功能性镶嵌的可能性,因此可能需要在治疗前后对单细胞水平进行更详细的检查。

尽管研究人员尚未在其他细胞过程中寻找功能性嵌合体,但新发现代表了以前未知且出乎意料的可变性水平,据Jose称,很可能存在于许多其他细胞过程中。研究人员建议,功能镶嵌主义也可能为使用不同机制发展的过程的进化提供新的见解。研究人员说,它可以有效地“……使发展系统随着进化时间的推移而漂移”。

“想象一下,从做一件事情的两种同样好的方法开始,随着人群的分离并开始特殊化,突变可能导致一个人群陷入以一种方式做该事情,而另一人群陷入以另一种方式做这件事。 ”,何塞说。“您可能会以两种完全不同的方式来做同一件事。”

例如,视觉在整个动物界中都存在,但眼睛在动物群中的发育有所不同。在负责早期祖先感知光的生物过程中的功能性镶嵌可能会导致当今不同物种之间存在的视觉系统出现差异。Jose说:“现在,我们对功能马赛克有所了解,我们可以继续寻找它。” “不能肯定每个过程都存在,但这是我们必须意识到的事情。”

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