阿尔茨海默氏症的进展可能会影响新发现的淀粉样蛋白

弱小胶质细胞可能构成阿尔茨海默病的两个标志 - 淀粉样蛋白β蛋白团块和tau蛋白缠结之间的联系。小胶质细胞是大脑的主要免疫细胞，它通常能够聚集在淀粉样蛋白团块周围，有效地将它们包裹起来。但根据华盛顿大学医学院的科学家的说法，小胶质细胞可能会动摇，使淀粉样蛋白团块损伤附近的神经元并产生毒性环境，适合tau缠结的传播。

尽管淀粉样蛋白斑和tau缠结已被认为是阿尔茨海默病发展的关键步骤，但研究人员一直在努力确定两者之间的关系。淀粉样斑块本身不会引起痴呆。许多70岁以上的人的大脑中都有一些淀粉样蛋白斑，其中包括一些像以往一样精神敏锐的人。但淀粉样斑块的存在似乎无情地导致了tau缠结的形成 - 这是阿尔茨海默氏症的真正恶棍。

华盛顿大学医学院的神经学家，医学博士David M. Holtzman说：“我认为我们已经找到了人们一直在寻找的amyloid和tau之间的潜在联系。” “如果你能在那些患有淀粉样蛋白沉积但仍然认知健康的人中打破这种联系，你可能能够在人们出现思维和记忆问题之前阻止疾病进展。”

霍尔兹曼是6月24日出现在“ 自然神经科学”杂志上的一项研究的高级作者。这项研究“ TREM2功能阻碍了神经炎斑块中的tau接种 ”，表明如果小胶质细胞表达一种称为TREM2的受体蛋白的功能失调形式，或触发受体，小胶质细胞增生，即激活的小胶质细胞聚集在病变部位的能力可能会受到影响。在骨髓细胞上表达2。

该文章的作者写道：“TREM2中的变异与散发性，晚发性阿尔茨海默病的风险增加有关。” “在这里，我们显示Trem2或TREM2 R47H变体的种系敲除减少淀粉样蛋白β斑块周围的小胶质细胞增生，并促进神经炎斑块tau聚集体的接种和扩散。”

在他们的研究中，Holtzman及其同事对关于TREM2的关键发现进行了跟踪：TREM2基因的突变版本使得小胶质细胞无力且无效。它也使患阿尔茨海默氏症的风险增加了两倍到四倍。

为了研究TREM2可能导致的位置，研究人员使用了易于发展淀粉样斑块的小鼠，并以各种方式修饰了它们的TREM2基因，以影响其小胶质细胞的活性。结果是四组小鼠：两组具有功能完全的小胶质细胞，因为它们携带人或小鼠TREM2基因的共同变体，两个携带高风险人TREM2变体的小胶质细胞受损或者没有携带TREM2基因的拷贝。所有。

然后，研究人员从老年痴呆症患者身上采集了少量的tau，为老鼠的大脑播种。人类tau蛋白在小鼠中引发tau合并成淀粉样斑块周围的缠结状结构。

在小胶质细胞减弱的小鼠中，在淀粉样蛋白斑块附近形成的tau缠结样结构比具有功能性小胶质细胞的小鼠更多。进一步的实验表明，小胶质细胞通常形成淀粉样斑块上限，限制了它们对附近神经元的毒性。当小胶质细胞不能完成它们的工作时，神经元会承受更多的伤害，从而形成一种促进形成tau缠结状病变的环境。

研究人员还表明，患有阿尔茨海默病的TREM2突变患者在其淀粉样蛋白斑块附近的绦虫样结构比阿尔茨海默氏症死亡但未携带突变的人更多。

“即使我们在阿尔茨海默氏症过程结束时看到人的大脑而不是开始，就像在老鼠中一样，我们看到了同样的变化：淀粉样斑块附近的tau更多，”Holtzman说。“我推测，在患有TREM2突变的人群中，tau会累积，然后传播得更快，这些患者会出现记忆丧失的问题并且思考得更快，因为他们有更多的初始tau缠结。”

霍尔兹曼建议，反过来也可能是这样。加强小胶质细胞可能会减缓tau缠结的蔓延并防止认知能力下降。已经开始通过激活TREM2来增强小胶质细胞活性的药物。很快就可以通过简单的血液检查确定患有淀粉样蛋白积聚但仍然缺乏认知症状的人。对于这些人来说，打破淀粉样蛋白和tau之间联系的药物可能有可能阻止疾病的发展。

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