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HSP90抑制剂增强mTOR抑制剂对人乳腺癌的活性

2019-07-13 08:38:22 • 来源：

PI3K / mTOR信号通常在人类癌症中异常激活，并且mTOR已被证明是癌症治疗的有希望的靶标。在临床前研究中，mTOR激酶抑制剂抑制mTORC1和mTORC2的催化活性，并显示出优于rapalogs的抗癌活性。

由中国科学院上海药物研究所丁健教授领导的研究小组建立了该平台，旨在发现和研究mTOR激酶抑制剂。通过研究新型mTOR激酶抑制剂X-387(Biochem Pharmacol 2012; 83：1183-94)的机制，他们发现mTOR抑制导致上游RTK和AKT的活化，这可能减弱mTOR激酶抑制剂的功效。联合治疗是一种改善mTOR抑制剂功效的有希望的策略。

DING研究小组的研究人员通过阐明mTOR抑制诱导乳腺癌的生存反馈回路，寻求发现与mTOR抑制剂有效的药物组合。用mTOR抑制剂AZD8055处理乳腺癌细胞诱导AKT和PI3K的活化，伴随着包括EGFR，HER2，HER3和IRS-1在内的多种上游蛋白的表达增加。揭示了不同的RTK负责AZD8055在不同乳腺癌细胞系中重新激活AKT。这些蛋白质的下调差异性地增强了AZD8055的抗增殖活性。由于AKT和大多数这些RTK是HSP90的客户蛋白，AZD8055和HSP90抑制剂AUY922显示出对一组人乳腺癌细胞的协同活性，而与它们的基因型无关。AUY922使多种测试的酪氨酸激酶不稳定并且消除AZD8055诱导的AKT活化。同时，AZD8055在AUY922处理后抑制HSP70和HSP27的上调。这两种药物的共处理显示出对三阴性MDA-MB468异种移植物的协同活性而没有增强的毒性。

该研究表明，AZD8055和AUY922的组合显示出针对各种类型乳腺癌的协同活性，并且建立了使用催化mTOR激酶抑制剂和HSP90抑制剂在乳腺癌治疗中的组合方法的机理原理。

本研究最近在“ 国际癌症杂志 ”上发表，丁健教授和孟令华教授作为相应的作者，得到了国家自然科学基金和国家科技重大项目“重点新药创制和制造项目”的支持。 ”。

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