这一天，我们的数十亿细胞的死亡悄悄地在一种有序的方式通过激活被称为细胞凋亡的细胞自杀程序。但是，其他人，通常在他们感染了病毒时，会选择更混乱，更暴力的形式：坏死性病，利用免疫系统攻击并杀死身体自身的细胞。

近年来，生物学家已经开始研究在癌细胞中激活坏死性凋亡是否会同样诱导免疫系统进入攻击性肿瘤。现在，研究人员表明，将经过坏死性细胞凋亡的细胞注入小鼠的肿瘤中会导致杀伤性T细胞攻击恶性肿瘤并减缓其生长。此外，他们发现制造肿瘤细胞产生坏死性凋亡的酶足以启动肿瘤发育迟缓过程 - 作者认为这种策略可以提高现有免疫疗法的功效。研究结果于今日(六月二十一日)在科学免疫学杂志上发表。

英国癌症研究中心英国Beatson研究所癌症细胞生物学家Stephen Tait评论说：“它增加了更多的证据[靶向]这种类型的癌症细胞死亡是一件好事：它会引发抗肿瘤免疫力”该研究的作者过去曾参与过新项目。“它为靶向或激活这种通路作为癌症治疗提供了强有力的理由。”

为了研究坏死细胞对肿瘤的影响，华盛顿大学的博士生Annelise Snyder和她的同事设计了癌细胞，其中RIPK3蛋白 - 一种触发坏死途径的酶 - 被激活。她将细胞注射到动物携带在其侧腹的小鼠黑色素瘤或腺癌肿瘤中。在接下来的一周，研究小组观察到动物的肿瘤生长减慢 - 这一过程后来发现的结果依赖于杀伤性T细胞的存在。重要的是，这些动物的存活时间明显长于接种过注射了诱导凋亡诱导酶的癌细胞的小鼠。

在第一个实验中，注射的坏死细胞来源于与肿瘤相同的细胞系，并携带相同的细胞表面抗原。但令研究人员惊讶的是，当他们将健康成纤维细胞系的坏死细胞注入肿瘤时，他们目睹了肿瘤生长的同样减缓。对于资深作者，华盛顿大学癌症免疫学家Andrew Oberst来说，这种坏死细胞不需要携带任何肿瘤抗原就能产生这种效果。

对他来说，它表明坏死细胞不会通过显示特定的抗原来指导T细胞靶向肿瘤，而是通过分泌特定的细胞因子和趋化因子来激活位于肿瘤周围的局部T细胞并且已经准备攻击这些癌细胞，但需要外部轻推才能变得活跃。“位置就是一切，”奥伯斯特告诉科学家。“通过引入坏死细胞使肿瘤微环境发生这种变化。。。是真正能让它发挥作用的原因。“

他的实验室之前的研究表明，RIPK3酶可以驱动细胞在细胞死亡过程中产生炎症趋化因子和细胞因子，从而刺激T杀伤细胞。

进一步的实验似乎支持细胞因子和趋化因子在刺激免疫系统中的重要性。例如，当研究人员处理坏死细胞以减少这些细胞因子的产生，然后将它们注射到肿瘤中时，他们没有看到他们在早期实验中观察到的生长减缓。这是令人惊讶的，因为长期以来认为坏死性凋亡本身会激发免疫系统。然而，“实际上并不是死亡本身，细胞的爆发，这是关键事件，”他补充道。“如果我们只是诱导细胞裂解，我们看不到同样的效果。”

“这是一项非常出色和优雅的研究，”比利时根特癌症研究所癌症生物学家Dmitri Krysko在一封电子邮件中没有参与这项研究。他说，那些坏死性癌细胞产生免疫反应已经为人所知 - 正如他的实验室和其他人已经证明的那样- 但所涉及的机制在很大程度上尚未开发。

他写道，触发坏死性凋亡被认为是诱导细胞凋亡的一种有吸引力的策略，因为许多肿瘤会形成阻断或逃避细胞凋亡的方法。然而，“重要的是要强调许多癌症通常也会产生坏死性凋亡。”例如，已知几种癌细胞系和癌症如乳腺癌和急性髓性白血病会失去RIPK3的表达，他补充道。

在另一项实验中，Oberst和他的团队探索了一种解决这个问题的方法：如果他们能够将RIPK3酶直接输送到肿瘤细胞中，那么即使癌细胞也无法生产酶或其他成分。坏死性通路仍将释放免疫刺激细胞因子和趋化因子。他们通过基因工程改造病毒，以表达RIPK3基因的特定形式，使其不断活跃。一旦注射到黑素瘤肿瘤中，载体具有与早期实验中观察到的相似的肿瘤控制效果。此外，当他们将病毒与免疫检查点阻断相结合时 - 通过抑制抑制免疫系统的分子起作用的免疫疗法 - 这导致更持久的肿瘤清除。

“这是一个相当大的发现，”Tait指出，“因为我们一直在谈论这个领域，以不同的方式针对坏死性疾病，但实际上很难找到一种可以在肿瘤细胞中完成的方法。 “作者非常好地表明，这种病毒方法可能是诱导细胞中RIPK3活化的一种方法。“唯一的问题是，我们不确定RIPK3的系统激活是否会产生任何不必要的毒性作用。”

Oberst建议病毒传递方法可能是进一步研究中探索的有趣途径。“当然，从我们习惯的真正简单的肿瘤模型到任何可直接临床应用的肿瘤模型，还有很长的路要走。”