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癫痫飞行模型显示胶质细胞在癫痫中的作用

2019-05-05 08:51:18 • 来源：

全世界大约有6000万人患有癫痫，这是一种以过度神经活动引起的癫痫发作为特征的神经系统疾病。使用癫痫的果蝇模型，其中癫痫发作是由易受压力过度活跃的神经元引起的，新研究已经确定了该过程中分子事件的关键序列。

癫痫飞行模型显示胶质细胞在癫痫中的作用

该研究来自麻省理工学院Picower学习与记忆研究所生物学教授Troy Littleton博士，该论文发表在eLife的一篇题为“GlialCa2+信号链接内吞作用到K +缓冲周围”的论文中。神经元体细胞调节兴奋性。“

该研究小组之前曾对一种名为zydeco(zyd)的果蝇温度敏感突变体进行了表征，该突变体在暴露于各种环境压力因子时表现出癫痫样行为。zyd突变破坏了挤出细胞溶质Ca2+的NCKX交换器。该实验室使用这种飞行模型来更好地了解改变的皮质神经胶质Ca2+信号如何调节神经元的兴奋性。

该团队对果蝇中癫痫样表型的修饰物进行了无偏见的体内RNAi筛选。结果证明神经胶质Ca2+信号与神经胶质的经典功能之间存在直接联系。更具体地说，胶质Ca2+的慢性升高引起钙调神经磷酸酶依赖性内吞作用的过度活化，导致内 - 胞吐作用失衡。

zyd突变产生一种蛋白质，有助于将钙离子泵出细胞，并由皮质神经胶质细胞特异性表达。但这并不能解释为什么神经胶质细胞难以维持钙离子的自然起伏和流动会导致相邻神经元在癫痫发作引起的压力下变得过于活跃，例如发烧级温度或苍蝇被推挤。

神经元的活动基于离子的流动而上升和下降 - 对于神经元“射击”，例如，它吸收钠离子，然后平静下来释放钾离子。但神经元做到这一点的能力取决于细胞外是否存在有利的离子平衡。例如，外面过多的钾会使人更难以摆脱钾并冷静下来。

对离子平衡的需求 - 以及它被zydeco突变所扰乱的方式 - 被证明是新研究的关键。研究小组发现，皮层神经胶质细胞中过量的钙会导致它们过度激活分子通路，从而导致许多钾通道被撤回，这些通道通常用于从神经元周围去除钾。当周围的钾过多时，神经元在兴奋时就无法平静下来，随后发作。

利特尔顿说：“没有人真正证明胶质细胞中的钙信号传导如何直接与神经胶质细胞在钾缓冲中的这种经典作用有关。”“所以这是一个非常重要的发现，将长期以来在胶质细胞中发现的观察结果 - 这些人们真正理解的钙振荡 - 与神经胶质细胞中真正的生物学功能联系起来，这有助于他们调节神经元周围离子平衡的能力。 “。

为了探索潜在的治疗方法，Littleton实验室的博士后Shirley Weiss博士和该论文的第一作者干扰了847个潜在相关基因的表达，并发现约50个受影响的癫痫发作。其中，一个因为与钙调节密切相关而且在关键皮质神经胶质细胞中表达：钙调神经磷酸酶。例如用免疫抑制剂药物环孢菌素A或FK506抑制钙调神经磷酸酶活性可阻断zyd苍蝇的癫痫发作。

然后Weiss观察了受钙调神经磷酸酶途径影响的基因，并发现其中一个，其中一个是沙人，在被击倒时导致苍蝇癫痫发作。进一步的研究表明，zyd胶质细胞中钙调神经磷酸酶的过度活化导致内吞作用增加，其中细胞将过多的沙人带回细胞体内。没有沙人留在细胞膜上，胶质细胞不能有效地从外面去除钾。

当Weiss和她的合着者抑制了zydeco苍蝇的内吞作用时，他们能够减少癫痫发作，因为这样可以让更多的沙人在可以减少钾的地方持续存在。值得注意的是，桑德曼相当于哺乳动物中一种名为TRESK的蛋白质。

作者在eLife中写道，“药理学上针对胶质细胞途径可能是该领域未来药物开发的一种有前途的途径”。

Weiss说，除了那个临床领导之外，该研究还为更基础的神经科学提供了一些新的见解。虽然zyd苍蝇是癫痫的良好模型，但果蝇的皮质神经胶质确实具有哺乳动物中未发现的特性：它们仅接触神经元的细胞体，而不接触其轴突和树突分支上的突触连接。这使得它们成为一个非常有用的测试平台，用于了解胶质细胞如何通过细胞体与神经元相互作用与神经元相互作用。例如，这项新研究显示了维持神经元离子平衡的关键机制。

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