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复杂的分子对话是建立“热肿瘤”的关键

2019-06-12 14:05:41 • 来源：

路德维希癌症研究(Ludwig Cancer Research)研究破译了癌症和免疫细胞之间复杂的分子对话，这对于协调杀死癌细胞的T细胞成功侵入肿瘤至关重要。

复杂的分子对话是建立“热肿瘤”的关键

我们显示两种关键趋化因子CCL5和CXCL9普遍涉及所有实体瘤的T细胞浸润。它们同时存在于肿瘤中是T细胞植入和T细胞发炎肿瘤(也称为“热肿瘤”)的关键要求。乔治库科斯是路德维希癌症研究所洛桑分院的负责人并领导了这项研究

趋化因子，介导各种免疫细胞进入肿瘤微环境的信号蛋白，帮助T细胞进入肿瘤并影响肿瘤免疫和治疗结果。但是，涉及哪些趋化因子以及它们如何相互作用以达到目的尚不清楚。

该研究发表在最新一期的“癌症细胞”杂志上，该研究确定了与癌症免疫治疗密切相关的生物标志物，可以对肿瘤进行更精确的临床分类。它还可以为癌症的新型细胞和其他免疫疗法的设计提供信息。“这些发现提高了我们对T细胞攻击肿瘤如何在T细胞炎症肿瘤中自然协调的理解，”该论文的第一作者Ludwig Lausanne的博士后研究员Denarda Dangaj说。

这项最新研究是由Coukos实验室2003年发现的，该研究发现卵巢癌患者的肿瘤被杀伤(或CD8 +)T细胞浸润 - 这会破坏感染和癌细胞 - 显示存活率提高。其他研究发现大多数实体肿瘤具有相似的相关性。

在目前的研究中，Coukos和他的团队确定了两种趋化因子CCL5和CXCL9，这些趋化因子与实体瘤的CD8 + T细胞浸润一致。他们表明CCL5由癌细胞表达，而CXCL9由其他(所谓的骨髓)免疫细胞产生，称为巨噬细胞和树突细胞也存在于肿瘤中。当癌细胞减少其CCL5的产生时，CXCL9表达也下降。这导致肿瘤中CD8 + T细胞的逐渐消耗。

癌细胞有很好的理由抑制CCL5：它吸引CD8 + T细胞。研究人员表明，当CCL5吸取的T细胞到达肿瘤并被癌症抗原激活时，它们会释放出一种称为干扰素γ(IFNγ)的信号蛋白。他们发现，这导致聚集在肿瘤中的巨噬细胞和树突细胞分泌CXCL9，通过循环T细胞显着促进肿瘤的浸润。他们发现，癌细胞中CCL5表达的丧失与抑制靶基因表达的DNA的化学修饰相关 - 一种称为表观遗传沉默的机制。研究人员提出，CCL5的表观遗传沉默是肿瘤逃避免疫攻击的一种适应性机制。

“CCL5是确定肿瘤是否会被T细胞发炎的关键趋化因子，”Coukos说。“然而，仅CCL5表达是不够的，CXCL9是T细胞募集的主要放大器。”

这些发现表明CCL5和CXCL9可能是免疫治疗的有用生物标志物。最值得注意的是，它们可以帮助识别肿瘤被活化T细胞浸润的患者，因此更容易对抗PD1抗体等免疫疗法敏感。

新发现的免疫逃避机制也可能被用于治疗。“知道CCL5沉默可被药物地西他滨逆转，这为将表观遗传疗法与PD1阻断相结合提供了强有力的理由，”Coukos说。

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