基因个性化果蝇筛选癌症药物

根据今日科学进展(5月22日)的一篇论文，一名患有绝症的结肠癌患者在果蝇药物筛选后接受了定制的化疗配方，以模仿男性疾病的复杂性。这种药物组合显着缩小了患者的肿瘤，这种肿瘤几个月来一直很小，为进一步研究这种基因个性化飞行模型铺平了道路。

“这是一项令人兴奋的研究。之前没有做过这样的事情，“科罗拉多大学的癌症和果蝇专家Tin Tin Su说，他没有参与这项工作。“这种方法是否有效，有多适用，当然还有待观察 - 这是一个病人。但你必须从某个地方开始，这是一个令人兴奋的开始。“

尽管开发新的和更好的化疗药物付出了巨大的努力，“关键的挑战之一是在我们的模型系统中非常好地起作用的治疗方法不能很好地转化为临床，并且不清楚原因，”Ross Cagan说。，西奈山伊坎医学院的发育和癌症生物学家，他领导了这项研究。

例如，在结肠直肠癌中，大约40%的患者具有增加的称为RAS的致癌基因的表达。然而，Cagan表示，专门用于抑制RAS的药物，在临床前实验中效果很好，往往在病人身上“没有成功”。

对于这样的RAS阳性患者，如果他们的癌症抵抗治疗，治疗后复发，或已经转移，“没有真正的治疗，”癌症研究英国的结直肠癌研究员Owen Sansom说，他没有参与该项目。“这是一个未满足的需求。”

Cagan表示，一些最初有希望的药物最终不成功的原因有很多。“[动物]模型通常会捕获一到两个突变，”他解释说，而患者的肿瘤可能有数十或数百个可能改变药物反应的突变。捕获肿瘤的完整遗传复杂性可以通过在患者手术期间移除和培养细胞来实现，然而，这种体外建模不能概括身体的生理影响 - 例如氧合作用，血液供应和周围健康的影响。组织。

为了实现遗传和生理复杂性，患者的细胞可以在小鼠内生长。但是这些异种移植的动物需要几个月才能产生并且保持昂贵。

因此，Cagan的团队转向更便宜，更快的动物模型 - 果蝇 - 通过对后肠细胞的遗传修补，模拟人类结肠直肠癌的几个方面，包括过度增殖，肿瘤内的分层以及转移到远处的转移。该团队提升了模型的遗传复杂性，至少部分地概括了患者肿瘤的突变情况。

从患有4期结肠直肠癌的53岁男性的原发性肿瘤取得的DNA的全外显子组测序显示存在超过100种癌症相关突变。通过检查最可能的驱动突变 - 那些改变蛋白质功能，影响已知癌症基因或参与癌症相关途径的突变 - 该团队将该列表缩小到六个。他们还确定了患者遗传的一些突变，挑选出最有可能导致这种疾病的三种突变。

有点难以知道药物治疗在多大程度上真正帮助了患者，因为实际上没有控制权 - 只有一名患者 - 我们不知道他将如何对单一药物做过，例如。

然后在果蝇胚胎的后肠上皮细胞中重建这九个遗传异常。然后将工程化的果蝇用于筛选一组121种FDA批准的药物，用于癌症或癌症相关靶标，或者不用于癌症但具有报道的抗肿瘤作用。这些药物被混合到昆虫的食物中，科学家追踪他们的生存。

没有药物，只有不到20%的胚胎进入化蛹或成年期，当121种药物中的每一种都单独测试时，存活率没有上升。然而，涉及药物组合的进一步筛选显示，两种特殊药物 - 托美替尼(一种KRAS抑制剂)和一种双膦酸盐药物(用于治疗骨质疏松症)一起使苍蝇存活率提高到30%至60%之间。

当这种药物组合被给予患者时，他的肿瘤缩小了45%。在接下来的11个月中肿瘤仍然很小，但在头三个月之后，它们的体积略有增加，并且出现了两个新的肿瘤。在此之后，患者转而使用不同的化疗药物，研究人员不再关注患者。

虽然患者的结果似乎令人鼓舞，但要知道药物治疗在多大程度上真正帮助患者有点困难，因为实际上没有控制权 - 只有一名患者 - 我们不知道他是怎么回事例如，哈佛医学院的发育遗传学家Norbert Perrimon没有参与这项研究。

然而，“我认为论文的优势在于整体方法，”Perrimon说，指的是使用遗传复杂的体内模型进行药物筛选的好处。

“这是一个非常好的概念验证研究，”Sansom补充说。“看起来很有意思。。。这是否会成为发现新药组合的一种令人兴奋的新方法。“

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