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小分子通过对Translesion合成进行编号来降低化学抗性

没有化​​学疗法致命拥抱的癌细胞有时会这样做,因为它们具有光滑的DNA修复蛋白。最滑溜的是跨损伤合成(TLS)成分,其缺乏明显的小分子结合口袋。由于未能掌握这些TLS蛋白,小分子候选药物很少或根本不会干扰TLS依赖性修复过程。然而,当两种TLS蛋白结合时,新开发的小分子可能能够利用形成整个口袋的一对半袋。

小分子通过对Translesion合成进行编号来降低化学抗性

机会主义拼图被称为JH-RE-06。它由杜克大学的科学家开发,并在人类癌症细胞系和人类黑色素瘤的小鼠模型中进行了测试。据科学家们说,JH-RE-06有助于保持几种形式化疗的有效性,同时还能抑制培养的癌细胞在DNA损伤药物存在下发生突变的能力。更好的是,在小鼠模型中,JH-RE-06与顺铂联合不仅可以抑制肿瘤生长,还可以延长生存期。

这些研究结果发表在6月6日的Cell杂志上,标题为“一种针对诱变变换合成的小分子改善化疗。”这篇文章描述了JH-RE-06如何干扰Rev1的正常运作,这是一种逃避的TLS蛋白如此多的小分子似乎有特氟隆涂层,促使一些科学家寻求小分子的替代品,如遗传破坏。

坚持小分子方法,杜克科学家筛选了10,000个小分子化合物,发现JH-RE-06似乎可以解决这个问题。

“JH-RE-06通过阻止诱变POLζ的募集来破坏诱变TLS,”该文章的作者写道。“值得注意的是,JH-RE-06的目标是一个几乎没有特征的REV1表面,它与POLζ的REV7亚基相互作用。JH-RE-06的结合诱导REV1二聚化,其阻断REV1-REV7相互作用和POLζ募集。

研究人员使用X射线晶体学来观察Rev1和JH-RE-06之间的意外相互作用。他们发现,当Rev1与JH-RE-06相互作用时,Rev1与其自身的另一个副本成对或二聚化,形成一个前面没有一个的结合口袋。当Rev1被锁定在这个二聚体中时,它不再能帮助癌细胞存活并获得它们的形状转换能力。

JH-RE-06可以增强化疗药物如顺铂的作用,这些化学药物被设计用于破坏DNA,导致敏感的复制机器通常负责复制每条链。如果DNA复制停滞时间过长,细胞分裂停止,细胞死亡。

该策略是残酷有效的,在某些情况下甚至是有效的。但长期来看,它常常会失败,因为癌细胞即使在存在DNA损伤的情况下也能找到增殖途径。

“癌症细胞经常更换高保真的复制机器,通常用TLS进行复制,TLS是一种覆盖病变并随之移动的草率替代品,”当前研究的相应作者Pei Zhou博士说。杜克大学医学院生物化学教授。“结果,细胞存活,但DNA中有突变。

“化学疗法通常在第一次有效,但随后癌症发生突变并对该药物产生抗药性,下一个和下一个。它让我想起了Boggarts,那些来自哈利波特的变形生物,从一件可怕的东西变成了另一件。这种方法的优点在于你基本上冻结了目前形式的Boggart,所以你可以将它彻底杀掉。“

当Zhou及其同事在小鼠模型中测试JH-RE-06时,他们对所观察到的内容感到鼓舞。“JH-RE-06与顺铂的联合给药抑制了小鼠异种移植人黑素瘤的生长,”他们在Cell中写道,“建立了一种开发TLS抑制剂作为一类新型化疗佐剂的框架。”

高级研究的共同作者,杜克的化学教授Jiyong Hong博士说,周的团队目前正在开发JH-RE-06版本,这些版本具有增强的药理特性,可以使其成为更具吸引力的药物。“这是原型的一个很好的证明,它可以靶向这种蛋白质,但我们还有很多工作要做,将这种先导化合物变成一种可行的候选药物,我们可以带到诊所。”

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