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高分辨率比较脑细胞图提供精神药物失败的线索

2019-09-03 11:07:21 • 来源：

由艾伦脑科学研究所的研究人员领导的国际科学家团队已经产生了迄今为止人类大脑中最详细的“零件清单”。他们的研究，在自然界描述，绘制了人体皮层不同层中各个细胞类型的组织，并在人类和小鼠脑细胞类型之间产生了超高分辨率的比较。结果表明，大多数人脑细胞具有小鼠等同物，有效地保留了7500万年的进化。然而，同源人和小鼠细胞类型之间也存在广泛的差异，研究人员认为人类和啮齿动物大脑结构和细胞组织之间的关键差异可以帮助解释为什么使用小鼠模型开发的许多精神药物不起作用人类。

高分辨率比较脑细胞图提供精神药物失败的线索

“最重要的是，我们的大脑和老鼠之间存在很大的相似和不同，”艾伦脑科学研究所首席科学家兼总裁Christof Koch博士说。“其中一个告诉我们，有很大的进化连续性，另一个告诉我们，我们是独一无二的。如果你想治愈人类大脑疾病，就必须了解人类大脑的独特性。“Koch及其同事在题为” 人类与小鼠皮质中具有不同特征的保守细胞类型 “的论文中描述了他们的发现。

作者写道，人类大脑皮层处理我们更高的认知能力和功能，是“生物学中最复杂的结构”。它由160亿个神经元和610亿个非神经元细胞组成，它们被组织成100多个不同的解剖或功能区域。与小鼠的皮质(最常用于研究的动物模型)相比，人类皮层的面积和神经元数量增加了1000多倍。

研究人员使用一种称为单核RNA测序(snRNA-seq)的技术来分析来自冷冻人脑标本的单个细胞核的基因表达，并识别区域不同层中不同类型的神经元和非神经元脑细胞。被称为中颞回(MTG)的人体皮层。他们指出：“总共有15,928个细胞核通过质量控制，包括来自10,708个兴奋性神经元，4,297个抑制性神经元和923个非神经元细胞。”

细胞分析在人MTG中鉴定出6种非神经元，24种兴奋性和45种抑制性细胞类型。去年发表的类似艾伦研​​究所的小鼠研究提供了一个小鼠细胞数据集，然后该小组用于比较。这表明75种人脑细胞类型在小鼠中具有基本等同物，因此如果人类和小鼠的大脑可能看起来不同，则在基因表达水平上，细胞类型非常相似。

除了整体多样性和等级组织的相似性之外，大多数细胞类型在子类水平上映射，七种细胞类型一对一映射，并且没有主要类别缺少同源类型，尽管人类和小鼠之间的最后共同祖先至少生活在65岁以下百万年前，尽管大脑大小和细胞数量有千倍的差异，“作者报告说。“因此，细胞类别和亚类的转录组织似乎是保守的，物种和区域变异在细胞类型的最佳区别中发现。”

然而，这两个物种之间存在许多差异。研究发现，血清素受体在神经元上发现，它们对神经递质5-羟色胺有反应，并且是食欲，情绪，记忆，睡眠和许多其他重要脑功能的关键，它们在小鼠和人脑细胞之间存在巨大差异。虽然人类和小鼠都有这些蛋白质，但它们并不存在于两个物种的同一种神经元中。这一关键差异可以解释为什么开发新的抗抑郁药或其他血清素相关疾病的药物非常困难。作用于5-羟色胺受体的药物在小鼠和人类中可能具有非常不同的作用。“......这些结果有助于解决使用小鼠进行临床前研究的失败悖论，尽管哺乳动物的结构保守，

“许多人会认为人脑比小鼠大脑更复杂，”艾伦脑科学研究所研究员，该研究的资深作者Ed Lein博士说。“至少在细胞多样性方面，情况似乎并非如此，这有点令人惊讶。但是现在我们有了一种方法来进行真正的苹果对比，我们开始看到基因的使用方式，细胞的样子以及大脑中不同细胞类型的比例存在很多差异。

希望小鼠和人脑细胞类型之间的新比较和对齐将有助于科学家将数十年啮齿动物研究中获得的知识推断到人类大脑。“人脑的部分清单是关键，”国家精神卫生研究所所长，医学博士，博士Joshua Gordon说。“这个清单让我们了解老鼠与人类之间的差异以及相似之处。这种理解的最终影响将是更好地治疗精神疾病。最终的目标是开发整个人类大脑的完整零件清单。这是一项雄心勃勃的目标，但是本文向我们展示了这是一项可行的工作。

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