“Eye-in-a-dish”模型揭示了可能导致AMD的遗传变异

年龄相关性黄斑变性(AMD)是65岁以上人群视力丧失的最常见原因之一。确切原因尚不清楚，但AMD的家族史增加了患者的风险这一事实表明遗传学起了作用。重要角色。使用来自六个人的干细胞，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员在实验室中重现了视网膜细胞。这种“一刀切”的模型使他们能够寻找可能导致AMD的遗传变异。

该研究由Stem Cell Reports于2019年5月9日发表，揭示了影响VEGFA基因表达的特定遗传变异的重要性。该基因的产物VEGFA蛋白以支持新血管生长而闻名 - 这一过程在AMD中出现问题。使用这种新的AMD模型，研究人员确定，调节VEGFA基因表达的基因组区域的特定遗传变异减少了VEGFA的产生量并直接导致AMD。

“当我们寻找AMD的遗传原因时，我们没有开始使用VEGFA基因，”资深作者，加州大学圣地亚哥分校医学院儿科学教授和基因组医学研究所所长Kelly A. Frazer博士说。“但我们惊讶地发现，只有六个人的样本，这种遗传变异显然是一个因果因素。”弗雷泽与她的实验室的两位科学家共同作者Erin N. Smith博士和Agnieszka D'Antonio-Chronowska博士一起领导了这项研究。

AMD涉及构成黄斑的细胞的缓慢分解，黄斑是视网膜的一部分，视网膜是眼睛后部向大脑发送信息的区域。AMD最常见的治疗方法是注射一种抑制VEGF的药物。该疗法阻止新血管的形成和异常血管的渗漏。

“由于目前的AMD疗法通过抑制VEGF起作用，我们知道VEGF参与了AMD，”D'Antonio-Chronowska说。“但我们感到惊讶的是，因果变异导致AMD发病前VEGFA表达下降，这一发现可能与使用抗VEGF疗法治疗AMD有关。”

接下来，该团队从视网膜模型中收集了分子数据，包括RNA转录本和表观遗传信息。他们将这些新数据与来自18名成人和非AMD成年人的补充公布数据相结合。与AMD最密切相关的遗传变异是rs943080，这是一种特定的遗传变异，它通过改变基因组远端区域的活性来影响VEGFA基因的表达。六个参与者中有五个有一个rs943080拷贝，一个人有两个拷贝的基因变体。“诱饵”模型由诱导的多能干细胞(iPSC)产生。研究人员首先从参与者那里获得了皮肤样本，然后将皮肤细胞转化为iPSC作为中介。与所有干细胞一样，iPSC既可以自我更新，也可以产生更多的iPSC，并可以分化为特殊的细胞类型。通过正确的分子和生长因子混合物，研究人员特别诱导iPSCs成为视网膜细胞。由此产生的“一盘一碟”模型具有与天然视网膜细胞相似的生理和分子特征，包括多边形和色素沉着。

该团队将所有数据公之于众，为世界各地的研究人员提供了进一步研究这些iPSC衍生视网膜细胞分子特征的机会。他们计划为更多人开发这种视网膜模型，并用它来研究AMD中涉及的其他基因。

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