美国科学家已经证明，纠正由成年小鼠的自闭症谱系障碍(ASD)遗传形式引起的蛋白质缺乏可以改善一些特征症状，即使治疗过程远远超过传统认为的作为早期大脑发育的关键窗口。由SYNGAP1基因缺陷引起的人ASD小鼠模型进行的研究发现，恢复成年动物正常的SynGAP蛋白水平改善了记忆和癫痫发作的行为和电生理测量。作者提出，未来针对神经发育障碍(NDD)遗传原因的基因疗法，如ASD，智力障碍(ID)和癫痫，也可能对成年患者有效。

“我们在老鼠身上的研究结果表明，神经发育障碍的疾病病程可以在成年患者中改变，”研究负责人Gavin Rumbaugh博士说，他是佛罗里达州Scripps研究部神经科学系的副教授。“在成年动物中恢复SynGAP蛋白水平后，我们可以纠正与癫痫发作相关的脑功能障碍以及记忆障碍。”

Rumbaugh的团队与德克萨斯大学奥斯汀分校的同事，以及Jan和Dan Duncan神经学研究所以及贝勒医学院的儿科学系一起，在题为“重新表达SynGAP”的论文中报告了他们在eLife中的结果。成年期的蛋白质改善了脑功能和行为的可翻译测量。“

虽然历史上认为NDD是由生命早期发生的大脑发育缺陷引起的，但最近在遗传相关NDD动物模型中的研究表明，即使在成年期开始治疗，脑功能也可以得到改善，研究人员解释说。研究结果表明，并非由基因缺陷引起的NDD的所有后果都与神经发育受损有关。“成人开始治疗对NDD患者的潜在影响不容小觑，”作者继续说，“因为目前对这些疾病中最令人衰弱的方面没有有效的治疗方法。因此，对于患有NDD的成年人可能会受益于新兴的治疗策略。“

然而，我们的知识存在差距。在遗传介导的NDD动物模型中的成人逆转研究已经证明，治疗在纠正社会行为和/或运动功能方面是最有效的。“然而，研究人员指出，没有证据表明成人引发的治疗可以改善由这些核心表型定义的人类疾病动物模型中的认知功能障碍和癫痫易感性。”

NDD儿童的大规模测序项目已经确定了许多基因，这些基因是严重的脑功能障碍疾病的原因，其特征是认知障碍和癫痫发作。SYNGAP1是最近发现的NDD基因，与一系列NDD有因果关系，包括ID，严重癫痫和精神分裂症。只有SYNGAP1基因的一个工作副本的儿童不能产生足够的SynGAP蛋白，并且根据缺陷的程度，可以发展ID，自闭症样行为，紊乱的感觉处理，延迟的语言发展和癫痫对治疗有所回应。这种情况被称为MRD5，被认为会影响10,000人中的4人，或者高达1%的身份证案件。研究人员指出，其发病率与脆性X综合征相似。

在小鼠中，敲除一个拷贝的SynGAP1基因导致SynGAP蛋白水平降低50%，这模仿了人类的MRD5。在动物中，缺乏SynGAP1会破坏神经发育的关键时期，这可能导致大脑回路过度兴奋，并导致大脑功能缺陷。已经表明，逆转新生小鼠的状况会影响工作记忆，运动活动和焦虑，而在成年小鼠中进行类似的治疗并不是那么有效。Rumbaugh的研究小组着手调查遗传原因的成人逆转是否有益于其他表型，例如长期记忆和癫痫易感性。

他们表明，在成年小鼠中恢复SynGAP蛋白水平具有多重益处，包括逆转远程记忆中的缺陷，降低癫痫发作风险，以及重新平衡神经兴奋性。这些发现表明，除了在发育过程中对大脑的影响，SynGAP的缺乏也会影响成年人的大脑。

“我们得出结论，SynGAP蛋白在成年期保留了生物学功能，非发育功能可能导致疾病表型，”作者总结道。“因此，针对严重NDD的衰弱方面的治疗，如医学难治性癫痫发作和认知障碍，可能对成年患者有效。”

有趣的是，报道的研究也可能开辟出衡量神经发育障碍治疗效果的新方法。作为他们研究的一部分，该团队研究了电子尖峰，称为高幅度发作间期尖峰(ISS)事件，这是反映癫痫发作易感性的病理性电事件。癫痫发作之间出现这种尖峰，是癫痫的一个指标。研究人员评估了来自SYNGAP1障碍患者登记处的人类EEG数据，发现ISS事件更可能发生在睡眠期间。对小鼠模型报告了类似的发现，表明与ISS相关的生物标志物可能有助于指示治疗是否导致脑功能的总体改善。

作者总结道：“我们目前的研究结果对现实世界的影响是双重的。”“首先，改善SynGAP蛋白表达和/或功能的疗法可能对MRD5患者或所有年龄有益。SynGAP的成人重新表达似乎纠正了使大脑发生癫痫发作和某些形式的认知障碍的回路内的神经生理学不平衡。“研究人员指出，未来的研究将需要了解SynGAP后恢复的分子和细胞机制。 - 表达，并将这些过程与那些导致行为记忆和癫痫发作的过程联系起来。

该研究的第二个现实意义是“它可能已经确定了候选可翻译的生物标志物，可以作为MRD5患者新疗法疗效测试的终点，”作者进一步指出。来自小鼠研究和人类数据库的数据表明，IIS事件在睡眠期间恶化，这是具有认知障碍的癫痫综合征的标志。“如果在患者中观察到状态依赖性IIS的严重性与认知障碍之间的关系，则这些信号可用作改善皮质功能的生物标志物，用于鉴定SYNGAP1患者的有效治疗策略的转化研究。”

“了解受这种严重疾病影响的家庭是非常宝贵的，并促使我们开发能够改善儿童和成人生活的治疗方法，”Rumbaugh说。“令人鼓舞的是，基因治疗技术可以增加其他类型脑部疾病的病理学低蛋白水平，现在在诊所显示出了希望。”