GPCR设计方法可以提高药物靶标稳定性
来自莫斯科物理科学与技术学院(MIPT)，Skolkovo科学技术研究所(Skoltech)和南加州大学(USC)的研究人员表示，他们已开发出一种新的计算方法来设计热稳定G蛋白 - 偶联受体(GPCR)对创造新药有很大帮助。据该团队称，该方法已被证明可用于获得几种主要人类受体的结构。
新方法的概述(“GPCR的热稳定化的计算设计”)发表在Current Opinion on Structural Biology上。
“GPCR超家族是人类基因组中最大的临床相关靶标家族;然而，这些完整膜蛋白的低热稳定性和高构象可塑性使得它们在生物化学，生物物理学和结构实验中难以处理。在这里，我们描述了设计GPCR稳定突变的计算方法的最新进展，利用受体的结构和序列保守特性，并利用机器学习对超家族的累积突变数据，“研究者写道。
“快速有效的计算工具可以为现有的实验性突变筛选提供可行的替代方案，并且可以通过扩展热稳定性数据集来进一步改进以培训机器学习模型。计算稳定性设计的快速增长的实际应用简化了GPCR结构的确定，并可能有助于更有效的药物发现。“
GPCR是参与视觉，嗅觉，免疫反应和大脑过程的最着名的人类蛋白质家族之一，使其成为重要的药物靶标。对于作为目标的受体，研究人员需要非常详细地了解其结构，就像锁匠需要知道锁的内部结构以制作适合的钥匙一样。研究从细胞膜分离时变得不稳定的受体是一项更具挑战性的任务，这在很大程度上得益于有助于准确预测受体软斑的计算方法以及使其更稳定的变化。
“GPCR的结构研究具有很高的科学和应用价值，因为这些蛋白质是30-40%药物的目标。我们的方法依赖于几种方法，包括机器学习，分子建模和生物信息学，这些方法专门针对GPCR而定制。这些方法是互补的，可以有效地预测可以增强受体稳定性的最小可能变化，并使其更容易获得其分子结构，“MIPT的G蛋白偶联受体结构生物学实验室的Petr Popov和Skoltech中心为计算和数据密集型科学与工程。
MIPT，Skoltech和USC开发的新方法使研究人员能够获得四种重要人体受体的结构，包括参与脑信号传递和疼痛感知的大麻素受体，以及与人体炎症过程有关的前列腺素受体。波波夫。
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