çurrent基因检测方法往往达不到诊断患儿发育迟缓，智力障碍，或先天性畸形。有时，这是因为某些遗传变异在技术上很难检测。其他时候，测试揭示了临床医生根本不知道如何解释的基因突变：目前尚不清楚它们是否具有致病性，因此无法确定它们是否与某种疾病有关。

在过去的几年中，研究人员发现，与这些症状相关的几种罕见病症是由表观遗传基因的突变引起的，例如编码组蛋白修饰酶或DNA甲基化机制的组分。这导致整个基因组中甲基化模式的大规模破坏，产生了独特的“表象”。

现在，加拿大和美国科学家团队已经开发出一种计算工具，可以根据患者的表象来诊断14种罕见的遗传性疾病。他们今天(3月28日)在“美国人类遗传学杂志”上报道了他们的发现。研究人员希望该工具能够为患有此类病症的患者获得更多临床诊断。

“遗传学中有很多次我们完成了整个检查，我们仍然没有家庭的答案，”约翰霍普金斯大学医学院儿科和遗传学助理教授Jill Fahrner说。讨论了与该小组的合作，但没有参与新的研究。“可能有许多条件会导致表观遗传学中断，我认为这个工具可能是帮助我们识别这些工具的因素之一。”

为了开发该工具，该团队收集了383名患者的外周血DNA样本，确诊为14种神经发育或先天性疾病之一。这些包括，例如，Kabuki，Williams，Sotos和Nicolaides-Baraitser综合征，所有这些综合症都具有不同程度的智力残疾和某些身体特征。安大略省伦敦西部大学的资深作者和临床分子遗传学家Bekim Sadikovic解释说，研究小组专注于这些条件，因为它们是由染色质调节基因缺陷引起的。

他和他的同事使用商业甲基化阵列来表征患者基因组中的甲基化模式。对于每种综合征，他们确定了与健康对照组相比具有最显着甲基化差异的前1000个基因座。使用来自75%患者的数据，他们训练了一种机器学习算法 - 一种人工智能 - 来区分14种情况。对其余25%的患者进行的算法测试显示，在99%的时间内这种方法是正确的。

为了在临床情况下试用该工具，该团队将其应用于67名怀疑但尚未证实的患者中，以获得14种疾病中的一种。对于其中的21个，表观遗传签名找到了匹配。一些分类对应于临床医生的疑似诊断，但其他分类则没有。在21个案例中的大多数案例中，该团队能够通过进一步的疾病特异性基因检测来验证该工具的结论是否正确。至于其他没有与14种疾病中的一种相关的episignature匹配的病人，“有可能他们可能有另一种情况，其中epi-signature尚未确定，”Sadikovic写道，科学家在一封电邮。

参见“外显子组测序有助于破解罕见疾病诊断”

然后，该小组将该模型应用于近1,000名接受过广泛基因检测的患者，如拷贝数阵列或外显子组测序。该工具诊断出15例患者中的一例患者 - 除了其中一例外，其他患者均通过其他疾病特异性检查确诊。

为了研究其余患者是否患有任何其他甲基化相关疾病，研究人员特别寻找具有与近3,000个健康基因组的对照组不同的甲基化模式的基因组区段。例如，他们发现另外7个人具有印记缺陷，这些条件导致印记基因的功能获得或丧失。研究小组还发现了106名患有罕见外显变异体的患者，这些患者的DNA甲基化模式异常，这些患者在某些情况下似乎与患者的表型有关。

总体而言，Sadikovic估计这种方法可以将罕见遗传性疾病的临床诊断率提高3-5%。他解释说，一个主要的优势是能够诊断以前的基因检测已经成为“具​​有未知临床意义的变种”的患者。在这些情况下，尚不清楚突变是否导致疾病，或者它们是否只是良性多态性。发现通常需要对基因进行功能性研究，或进行家庭研究以确定变体是否与表型一起遗传。当这些选择无法实现或失败时，临床医生就会走到尽头。该工具可以确定患者是否实际上具有针对给定疾病的表象征，以及特定变体是否引起疾病。

Sadikovic及其同事已经将该工具许可给欧盟和美国的两个诊断实验室，并计划在下周的美国医学遗传学会年会上推出该工具。

Fahrner在一家专门的表观遗传学和染色质诊所工作，她说她认为该工具对于出现非特异性症状的患者特别有用。例如，它可以与常规遗传分析同时用作首过诊断。她说：“如果有人发现非特异性功能，如发育延迟，我可以看到我们发送一个SNP阵列来寻找拷贝数变化，以及这个DNA甲基化阵列，它会寻找像脆弱X这样的东西”和其他疾病。她补充说：“这种类型的测试的好处之一是你不必发送三种不同的测试”来单独调查每个疑似诊断。

Sadikovic说他希望他的工具的成功率会随着时间的推移而改善，因为有更多的条件被确定具有这样的表象。他怀疑存在更多，但需要更多的数据来表征它们。例如，对于Rett病症没有已知的外显子特征，即使这通常是由编码甲基化结合蛋白的基因的突变引起的。“数据越多，这些方法就越好。。。。我想我们在这里处于冰山一角。“

安德鲁·夏普，在医学西奈山谁也未参与这项研究的伊坎学校的遗传学和基因组学教授对此表示赞同。“我的猜测是，会出现一些或多种疾病，其中某些基因的突变附有明显的表观遗传特征，因此可能通过这种技术发现的个体子集可能随着时间的推移而增长。”

目前，该方法仅适用于以前基因检测尚无定论且只有具有特定条件的极小部分患者。“如果他们患有其中一种疾病，它就会很强大，”夏普说。