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转录因子如何相互作用以创造一颗心

2019-01-30 09:14:49 • 来源：

格拉德斯通研究所的科学家发现，三种转录因子 - 指导基因表达的蛋白质 - 相互作用，基因组影响心脏在胚胎中的形成。没有这些蛋白质相互作用，就会发生严重的先天性心脏缺陷。通过了解转录因子在心脏发育过程中如何协同工作，研究人员可能会发现治疗心脏病的新方法。

转录因子如何相互作用以创造一颗心

转录因子决定了胚胎形成过程中细胞中基因的开启或关闭，从而控制细胞形成的器官类型。发表在Cell上的当前研究追踪了三种对心脏发育至关重要的转录因子 -NKX2-5，TBX5和GATA4，并首次揭示了它们在基因组和物理水平上的相互作用。调节这些蛋白质的基因突变与先天性心脏病有关。

为了测试转录因子在发育过程中如何相互作用，研究人员创造了缺失一种或两种蛋白质的小鼠胚胎。失去一个转录因子导致已知的心脏缺陷，而缺失两个转录因子的胚胎几乎没有心脏，证明了这两个因素的重要性。接下来，科学家们创造了心脏细胞缺失相同的转录因子来研究它们的相互作用如何影响基因表达 事实证明，转录因子很像恋爱中的青少年; 他们彼此施加强大的影响，如果他们分开，他们就会陷入困境。转录因子通常在基因组上彼此相邻，并且需要另一个的存在与DNA结合。如果没有一种蛋白质，有时其他转录因子会变成流氓，与基因组上不应该存在的地方结合。这种迁移开启了基因，当它们应该被激活时，它们应该保持关闭并使其他基因沉默。

“转录因子必须结合在一起，否则另一个因素就会陷入困境，”第一作者，格拉德斯通的博士后研究员Luis Luna-Zurita博士说。“这些转录因子不仅对于打开某些基因至关重要，而且它们的相互作用对于防止彼此进入错误的位置并开启一组不属于心脏细胞的基因非常重要。”

转录因子与基因组结合的时间和地点以及它们彼此之间的相互依赖关系是在细胞DNA中编写的，它通过指示蛋白质的行为就像指导手册一样。通过学习这三种蛋白质的规则，科学家们说他们可以推断出对心脏发育也很重要的其他转录因子的规则。

最后一步，格拉德斯通科学家与欧洲分子生物学实验室(EMBL)的研究人员合作，创建了基因组共转录因子的晶体结构或3D表示。结构显示蛋白质不仅在基因组上彼此靠近，而且它们也是物理接触，就像它们坐在长凳上并且手牵着手一样。

“ 晶体结构批判性地显示了两种转录因子之间的相互作用以及它们如何影响彼此对特定DNA片段的结合，”EMBL高级科学家Christoph Muller博士说。“我们详细的结构分析揭示了TBX5和NKX2-5之间的直接物理联系，并证明DNA在调节两种蛋白质之间的相互作用中起着积极的作用。”

资深作者Benoit Bruneau，博士，格拉德斯通心血管病研究所副主任和旧金山加利福尼亚大学儿科学教授说，这些发现对先天性和成人心脏病都有重要意义。“导致先天性心脏病的基因突变将这些转录因子的水平降低一半，我们已经证明这些因子的剂量决定细胞中哪些基因被打开或关闭。其他导致心脏缺陷的遗传变异如心律失常也会影响这些因素的功能。因此，我们越了解这些转录因子，我们就越接近心脏病的治疗方法。。我们在格拉德斯通的同事正在利用这些知识搜索可能影响基因调控的小分子，并扭转因这些转录因子丢失而引起的一些问题。“

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