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开发抗菌Lanthipeptides的新管道

大自然为我们提供了大量的抗菌药物。然而,鉴于抗微生物剂抗性的快速增加,需要开发新的天然抗生素。在昨天发表在“自然 - 化学生物学”杂志上的一项研究中,一个科学家团队开发了一条管道,用于创建和筛选大量新的羊毛硫抗生素肽。

开发抗菌Lanthipeptides的新管道

在生产后,通过连接肽链内不同氨基酸以形成环的酶来修饰抗生素肽。“构成环的氨基酸序列不同。我们知道,12种天然羊毛硫抗生素的选择都有不同的组合,“格罗宁根大学的Oscar Kuipers解释道。“我们合成了编码不同环的DNA链,并将这些遗传模块组合在一起,形成了编码五个环随机组合的羊毛硫抗生素基因。”

下一步是筛选基因产物的抗菌潜力。为此,他们修改了一种基于微藻酸盐珠子的酶筛选技术。在这些珠子内部,细菌可以生长。将来自文库的基因放入含有红色荧光标记的生产菌株中。

靶细胞携带绿色荧光标记物并产生肽酶,其激活由生产细胞分泌的前体羊毛硫抗生素。“我们稀释这些细菌,以便每个珠子最终得到一个或零个细胞。我们还添加了可被羊毛硫抗生素杀死的目标菌株;这些细胞的使用浓度更高,每个珠子约50个,“Kuipers说。

当珠子孵育时,生产菌株在里面形成单个菌落,分泌羊毛硫抗生素。这些肽不能留下珠子。在每个珠子内生长的绿色菌落的数量与活化的多肽的抗微生物效果负相关。

“我们发现具有不同抗生素活性的肽,尽管有几种肽看起来有点像乳链菌肽或表皮。事实证明,我们甚至在我们的基因库中重建了乳链菌肽,“Kuipers说。他们创建的基因库包含大约14,000个合成基因。

该实验提供了许多关于羊毛硫抗生素肽中不同环的结构 - 功能关系的信息。现在,这可以用于合理的设计方法来创造新的抗生素。

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