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细菌蛋白质结构可以帮助开发新的抗生素

细菌细胞有一层额外的保护,称为细胞壁,动物细胞不会。装配这种坚韧的装甲需要多个步骤,其中一些是青霉素和万古霉素等抗生素的目标。然而,该过程中的一个步骤仍然是一个谜,因为所涉及的蛋白质的分子结构尚不清楚。杜克大学的研究人员现在首次提供了一种名为MurJ的蛋白质特写镜头,这对于构建细菌细胞壁并保护其免受外界攻击至关重要。他们于12月26日在自然结构和分子生物学中发表了MurJ的分子结构。

细菌蛋白质结构可以帮助开发新的抗生素

抗生素研究人员迫切需要深入了解细胞壁结构,以便在抗菌药物抗性增强的情况下开发出新的抗生素。仅在美国,一种名为MRSA的抗生素耐药性感染每年导致近12,000例死亡。“直到现在,由于研究蛋白质的技术困难,MurJ的机制在细菌细胞壁合成中已经成为一个”黑盒子“ ,”资深作者Seok-Yong Lee博士说,他是杜克大学生物化学副教授医学院。“我们的研究可以深入了解广谱抗生素的发展,因为几乎所有类型的细菌都需要这种蛋白质的作用。”

细菌的细胞壁由称为肽聚糖的刚性网状物质组成。制备肽聚糖的分子在细胞内制造,然后需要通过细胞膜转运以构建外壁。2014年,另一组科学家发现,MurJ是位于细胞膜中的转运蛋白,负责将这些壁构建块翻转过整个膜。没有MurJ,肽聚糖前体在细胞内积聚,细菌分崩离析。许多团体试图解决MurJ的结构而没有成功,部分原因是因为膜蛋白非常难以使用。

在这项新研究中,Lee的研究小组能够通过一种称为X射线晶体学的成熟方法将MurJ结晶并确定其分子结构达到2埃分辨率 - 这在膜蛋白中很难实现。该结构与科学家突变MurJ特定残基的后续实验相结合,使他们能够提出一个模型,了解它如何在膜上翻转肽聚糖前体。在确定了MurJ的第一个结构后,Lee的团队正在努力捕获MurJ,可能是通过结晶蛋白质,同时它与肽聚糖前体结合。

“将MurJ的结构与其底物联系起来将是关键。它将真正帮助我们了解这种转运蛋白的工作原理以及如何开发针对该转运蛋白的抑制剂,”Lee说。Lee的小组正在继续进行细菌细胞壁生物合成的其他主要参与者的结构和功能研究。去年,他们发表了另一种重要酶MraY的结构,该酶与抗菌muraymycin结合。

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