除了蚊子在耳边拍打时发出的令人畏惧的声音，寻找它们的下一餐外，我们通常不会在同一科学界中考虑到疟疾和听力下降。现在，凯斯西储大学(CWRU)医学院的研究人员有了新的证据，可能会将这两个研究学科的维恩图推得更近一些。使用斑马鱼模型，研究人员发现抗疟药青蒿素可能有助于预防与某些类型的遗传性听力损失有关的听力损失。

这项新研究的发现-最近在PNAS上发表的一篇题为“ 非常规的分泌途径激活恢复了USH3A模型中的毛细胞机械转导 ”的研究表明-青蒿素可以帮助内耳的感觉细胞识别并通过使用一种特殊的膜将必需的蛋白运输到特殊的膜上。在细胞内建立通路。

听觉的能力取决于蛋白质到达内耳感觉细胞外膜的能力。但是在某些类型的遗传性听力损失中，蛋白质的突变会阻止其到达这些膜。内耳的感觉细胞表面上有类似毛发的突起，因此被称为“毛细胞”。毛细胞将声音和运动引起的振动转换为电信号，这些信号通过神经传递并在大脑中转换为用于听力和平衡的信息。

这种蛋白质的突变形式-clarin1-使毛细胞无法识别它们，并利用细胞内的典型途径将其转运到听力所必需的膜上。取而代之的是，大多数突变型clarin1蛋白被困在毛细胞内，在毛细胞中无效且对细胞存活有害。患有Usher综合征的人可能会出现错误的clarin1分泌，这是导致听力和视力丧失的常见遗传原因。

令人惊讶的是，研究小组发现，青蒿素可在经过基因改造的斑马鱼中恢复内耳感觉细胞的功能，从而恢复听力和平衡，使其具有人类必需的听力蛋白。

“我们知道突变蛋白在很大程度上不能到达细胞膜，除非这种突变的患者是天生的，”资深研究研究员，研究与教育主席，CWRU副教授Kumar Alagramam博士解释说。“这向我们暗示，某种程度上，至少一部分突变蛋白必须到达内耳的细胞膜。”

Alagramam的小组寻找了突变型clarin1可能进入毛细胞膜的任何异常分泌途径。他说：“如果我们能够了解人类clarin1突变蛋白是如何转运到膜上的，那么我们就可以在治疗上利用这种机制。”

在当前的研究中，研究小组创建了几种新的斑马鱼模型。他们用人类版本交换了编码斑马鱼clarin1的基因-正常的clarin1或含有在人类Usher综合征类型的人类中发现的突变的clarin1，这可能导致严重的听力损失。

“使用这些'人性化'鱼类模型，我们能够研究正常clarin1的功能，更重要的是，研究其突变对应物的功能后果，” Alagramam评论道。“据我们所知，这是首次以这种方式检查与听力损失有关的人类蛋白质。”

有趣的是，斑马鱼在学习听力方面具有许多优势。它们的幼虫是透明的，因此易于监测内耳细胞的形状和功能。它们的基因也与人类几乎相同，尤其是在涉及听力基础的基因上。用人类clarin1代替斑马鱼clarin1可以制作出更加精确的模型。

研究人员通过使用荧光标记物追踪人类clarin1在斑马鱼毛细胞中的移动，找到了他们所寻找的非常规细胞分泌途径。突变的clarin1使用蛋白质和细胞内的运输机制到达细胞膜，通常保留用于错误折叠的蛋白质“卡在”某些细胞隔室中。

“据我们所知，这是首次发现与听力损失有关的人类突变蛋白被非常规细胞分泌途径'押解'，” Alagramam说。“这种机制可能会揭示与其他突变膜蛋白相关的听力丧失的潜在过程。”

研究表明，大多数突变型clarin1都被困在细胞内的小管网络内，类似于楼梯和走廊，帮助蛋白质(包括clarin1)从一个地方移到另一个地方。Alagramam的研究小组推测，从该管状网络中释放突变蛋白将具有治疗作用，并测试了两种靶向该蛋白的药物：thapsigargin(抗癌药)和artemisinin(抗疟疾药)。

这些药物的确使斑马鱼的幼虫释放了被捕获的蛋白质，并在膜中具有更高的clarin1水平，但青蒿素在两者中更有效。与未经治疗的鱼相比，使用抗疟药治疗的斑马鱼不仅可以更好地帮助突变型clarin1到达膜，听力和平衡功能，而且还可以更好地保持其功能。

在斑马鱼中，生存取决于正常的游泳行为，而正常的游泳行为又取决于平衡和检测水运动的能力，这两者都与毛细胞的功能有关。青蒿素处理后，表达突变体clarin1的斑马鱼的存活率从5%跃升至45%。

Alagramam总结说：“我们的报告强调了青蒿素在减轻因clarin1突变引起的听力和视力丧失方面的潜力。” “这可能是一种具有安全性的可重用药物，用于治疗Usher综合征患者。”