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如果不能利用宿主蛋白 可以进行普通感冒

如果您很聪明,为什么不想出一种普通感冒的治疗方法呢?这个问题一直困扰着微生物学家,免疫学家和分子药理学家。现在,终于,这些饱受折磨的科学家们可以指出一项发现,这可能会赢得他们的衷心感谢,或者至少说服他们的折磨者提出新的挑战。

如果不能利用宿主蛋白 可以进行普通感冒

发现是这样的:暂时禁用宿主蛋白可以有效地否认普通感冒在宿主细胞内复制所需的立足点。

包括引起普通感冒的鼻病毒(RVs)在内的几种肠病毒(EV)已被拒绝进入包含3个SET域的蛋白质(SETD3),从而停止了其传播。这种蛋白质是肌动蛋白组氨酸甲基转移酶,是由斯坦福大学的研究人员在基因组规模的CRISPR筛选中鉴定的。

这些研究人员与加州大学旧金山分校的科学家合作,使用基因编辑功能来随机禁用一组细胞中单个人类细胞中的单个基因。团队的努力最终导致了一种细胞培养,该细胞培养总体上包含了我们基因组中每个基因都缺少一个或另一个的细胞。

科学家用RV-C15(一种已知会加重儿童哮喘的RV)感染了培养物,然后用EV-C68感染,这与急性弛缓性脊髓炎有关。在每种情况下,一些细胞都能够幸免于感染并产生菌落。科学家能够确定每个幸存菌落中的哪个基因已被淘汰。

尽管RV-C15和EV-D68都是电动汽车,但它们在分类学上截然不同,需要不同的宿主细胞蛋白才能执行其复制策略。因此,大多数人类基因编码的每种病毒类型都能够蓬勃发展的蛋白质也不同。但是只有少数几个个体基因的缺失抑制了这两种类型进入细胞内,复制,从其暂时的细胞栖所中消失并侵入新细胞的能力。

这些基因之一脱颖而出-编码SETD3的基因。斯坦福大学微生物学和免疫学副教授,当前研究的四位领导人之一Jan Carette博士说:“这显然对病毒的成功至关重要,但对此知之甚少。”

Carette及其同事于9月16日在《自然微生物》杂志上发表了题为“ 肠道病毒的发病机理需要宿主甲基转移酶SETD3 ”的文章。他们不仅详细介绍了SETD3的鉴定方法,还描述了生物工程完全缺失SETD3的小鼠如何受到保护。针对几种电动汽车,包括两种可能引起麻痹性和致命性脑炎的电动汽车。实际上,即使病毒在刚出生后立即直接注射到大脑中,也证明小鼠不受感染。

“我们认为SETD3对于广泛的电动汽车病毒感染至关重要,包括越来越多的与急性严重弛缓性脊髓炎(EV-D68)和病毒性脑炎(EV-A71)等严重神经系统疾病相关的鼻病毒和非脊髓灰质炎电动车,”该文章的作者写道。“我们证明,病毒生命周期中的RNA复制步骤需要胞质SETD3,而不受其甲基化活性的影响。”

这项工作表明,在我们自己的细胞中靶向SETD3可以预防EV,就像所有病毒一样,它们可以通过阻止EV为复制必需的因子觅食宿主细胞来阻止它们传播。该方法利用了电动汽车共有的漏洞,可以有效地治疗哮喘,脑炎,心肌炎,小儿麻痹症和普通感冒。

大约有160种已知的RV类型,这有助于解释为什么感冒并不能阻止您在一个月后再感染一种。更糟的是,RVs极易发生突变,因此会迅速产生耐药性,并逃避先前接触过疫苗或疫苗所带来的免疫监视。

新方法也可能有效对抗EV-D68,这是一种电动汽车,自2014年以来在美国和欧洲就曾引起令人困惑的两年期小儿麻痹症样疾病(急性弛缓性脊髓炎)发作。

在他们的文章中,研究人员还探索了如何在分子水平上解释保护作用:“使用定量亲和纯化-质谱,我们显示SETD3与多种肠病毒物种的病毒2A蛋白酶特异性相互作用,并绘制了残基图在2A中介导了这种互动。保留蛋白酶活性但无法与SETD3相互作用的2A突变体在RNA复制中受到严重损害。这些数据表明病毒2A蛋白在RNA复制中的作用超越了蛋白水解裂解。”

科学家们了解到,电动汽车对细胞用于常规酶活性的SETD3部分没有任何作用。取而代之的是,肠病毒围绕着一种蛋白质,该蛋白质必须以某种未知的方式与SETD3分子不同部分的相互作用才能复制。

“这给了我们希望,我们可以开发一种不仅对普通感冒而且对所有肠病毒都具有广泛抗病毒活性的药物,而不会干扰我们细胞中SETD3的正常功能,” Carette解释说。

研究人员观察到,与对照组相比,缺乏SETD3的人类细胞内病毒复制的量减少了1000倍。敲除SETD3在感染了各种鼻病毒或EV-D68的人支气管上皮细胞中的作用使复制减少了约100倍。

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