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小胶质细胞拒绝生存信号时 预防老年痴呆斑块

众所周知,称为小胶质细胞的大脑免疫细胞与阿尔茨海默氏病有复杂的关系,而且这种关系变得更加复杂。当小胶质细胞对淀粉样蛋白-β斑块(阿尔茨海默氏症的标志)的积累做出反应时,它们会发作,可能减慢疾病的进程,但也可能损害神经元。那么首先形成淀粉样蛋白-β斑块怎么办?小胶质细胞也在这里发挥作用吗?是的,据加州大学欧文分校的科学家说。科学家报告说,小胶质细胞有助于阿尔茨海默氏病早期阶段的斑块形成。

小胶质细胞拒绝生存信号时 预防老年痴呆斑块

为了得出这一发现,由神经生物学和行为学副教授Kim Green博士领导的科学家将小胶质细胞从方程式中剔除,然后观察了发生的情况。与阿尔茨海默氏症的小鼠模型一起,科学家们施用了一种抑制小胶质细胞存活所必需的细胞信号传导机制的药物。在小鼠脑中消除了小胶质细胞的地方,淀粉样蛋白-β噬菌斑的形成得以防止。

格林及其同事说,他们的发现有望创造出可以预防阿尔茨海默氏病的药物。格林澄清说:“我们不建议从大脑中去除所有小胶质细胞,”他指出小胶质细胞在调节其他大脑功能方面的重要性。“可能的是设计针对性地影响小胶质细胞的疗法。”

格林小组的小胶质细胞实验的详细结果发表在8月21日的《自然通讯》杂志上,文章标题为:“ 持续的小胶质细胞耗竭与micrCSF1R抑制剂会削弱阿尔茨海默病模型中的实质斑块发育。” CSF1R指的是集落刺激因子1受体,小胶质细胞活力所必需的。实际上,CSF1R抑制是目前唯一能够实现持续的长期小胶质细胞消除的方法。

该文章的作者写道:“我们设计并合成了一种高度选择性的脑渗透CSF1R抑制剂(PLX5622),可以在病理学发展之前和过程中消除特定的小胶质细胞。” “我们发现,在AD的5xFAD小鼠模型中,小胶质细胞耗竭后,除含有存活的小胶质细胞的区域外,斑块无法在实质空间内形成。”

格林及其同事知道,先前的研究表明,小胶质细胞中大多数阿尔茨海默氏症的风险基因均已开启,表明这些细胞在该疾病中起作用。他指出:“但是,我们还不清楚小胶质细胞在做什么,以及它们在阿尔茨海默氏症的最初发展过程中是否具有重要意义。” “我们决定通过研究他们缺席时会发生的事情来研究这个问题。”

除了表明小胶质细胞是阿尔茨海默氏病发展的必要成分外,格林小组还证实,当存在斑块时,小胶质细胞会认为它们有害并攻击它们。但是,这种攻击还会关闭正常大脑功能所需的神经元基因。格林强调说:“这一发现强调了这些大脑免疫细胞在阿尔茨海默氏病的发展和进程中的关键作用。”格林及其同事还对残留的斑块形成的小胶质细胞进行了转录分析。结果?与疾病相关的小胶质细胞谱。

科学家观察到,在大脑的小胶质细胞减少的地区,皮层血管中的淀粉样β沉积物使人联想到大脑淀粉样血管病。同样,在海马神经元中,与阿尔茨海默氏症进展相关的基因上调被逆转。

《自然通讯》(Nature Communications)文章的作者总结道:“ [我们已经设计并创造了一种特定的CSF1R抑制剂PLX5622,它可以持续和特异性消除小胶质细胞。” “这些结果表明,小胶质细胞似乎有助于AD病因的多个方面-小胶质细胞对于斑块的初始外观和结构至关重要,并且在斑块形成后,可促进慢性炎症状态,从而调节神经元基因表达以响应Aβ/ AD病理学变化。”

格林补充说,小胶质细胞耗竭为更好地了解其他脑部疾病提供了途径。他说:“这些免疫细胞参与所有神经系统疾病,甚至涉及脑损伤。” “去除小胶质细胞可以使从事这些领域工作的研究人员确定细胞的作用以及靶向小胶质细胞是否可能成为潜在的治疗方法。”

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