解读帕金森氏病的早期是一个时间问题

治疗帕金森氏病(一种进行性神经退行性疾病)的最大困难之一是对它何时开始的了解。现在，巴西里约热内卢联邦大学和美国弗吉尼亚大学医学院的研究人员在通讯生物学上发表的一项研究可能有助于澄清这个难题。科学家们首次观察到帕金森氏病相关蛋白α-突触核蛋白的变体如何随时间变化，并能够鉴定与家族性疾病早期发作有关的蛋白聚集的初始阶段。

这些结构及其组织的表征对于确定疾病的早期阶段至关重要。众所周知，导致震颤等症状发作的神经元退化与大脑中的α-突触核蛋白聚集物(也称为淀粉样细丝)有关。在形成这种细丝之前，蛋白质要经历一个中间阶段，即寡聚体，其也存在于帕金森氏症患者的大脑中。然而，关于什么机制触发聚集，神经元细胞丢失和变性，聚集体和寡聚体对细胞的毒性如何尚无共识。这就是研究试图理解的。

“一个人一生中都会发展帕金森氏病。从一种蛋白质阶段到另一种蛋白质阶段的转换很缓慢。中间结构和淀粉样蛋白聚集物会随着时间在大脑中积累。到目前为止，我们还不知道是哪种物种引起症状以及对细胞的毒性”，研究的主要作者Guilherme AP de Oliveira，弗吉尼亚大学的研究员，UFRJ的教授。他补充说：“如果我们了解疾病转化早期阶段形成的蛋白质种类，我们可以在症状出现之前提出新的疾病检测疗法。”

在研究过程中，科学家们比较了四种α-突触核蛋白变体随时间的转化，其中三种与疾病的早期病例和野生型有关，后者存在于衰老病例中。然后，他们观察到每种蛋白质在聚集过程中的显着差异，并发现与早于帕金森症的老年病例相比，低聚物在早期发病中的发育速度要高得多。这样的结果可以解释携带这些变体的患者中症状的早期发作。

研究人员还发现了哪些蛋白质种类对淀粉样蛋白丝生长很重要的证据。此外，他们观察到细丝具有不同的结构，这取决于它们起源的蛋白质突变。“最有趣的是，不仅最初的关联步骤不同，而且遗传病例的成熟丝也不同。这些丝可以根据存在的突变而有所不同，” UFRJ的第二作者，教授Jerson Lima Silva解释说。

为了进行这项研究，研究人员使用了最先进的生物成像技术。首先，他们使用了荧光探针，可以使它们随时间可视化每个蛋白质缔合步骤。研究人员优化了湿实验室中的条件，以检测在α-突触核蛋白缔合过程中以前未显示的结构。通常，探针只允许科学家看到两个阶段：没有聚集时是黑暗的，存在聚集时是光。通过创造合适的条件，奥利维拉(Oliveira)和席尔瓦(Silva)设法处理了光度步骤，因此观察到了参与α-突触核蛋白缔合的中间物种，而在其他情况下则不会出现。

冷冻电子显微镜的使用对这项研究也很重要，该技术获得了2017年诺贝尔化学奖。通过允许以接近原子的分辨率可视化生物分子，科学家观察了淀粉样蛋白丝的结构组织。根据Oliveira的说法，看到这种结构的可能性有助于开发针对该疾病的新疗法。他说：“通过急速冷冻这些样品并获得高级电子显微镜图像，我们可以更好地了解这些错误的蛋白质在其天然环境中的缔合以及避免其形成的方法。我很高兴巴西现在加入了这一科学技术事业。”庆祝。

皮尤慈善基金会(de Pew Charitable Trusts to'de Oliveira')以及里约热内卢州的卡洛斯·查加斯·菲尔霍(Carlos Chagas Filho)研究支持基金会(FAPERJ)，国家科学技术发展委员会(CNPq)支持了该研究。美国国家结构生物学与生物成像科学技术研究所(INBEB)。

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