基于CRISPR的筛查确定了肿瘤介导的免疫逃避的关键参与者

尽管在治疗几种类型的癌症中T细胞中心癌免疫疗法的临床成功，但是为了使免疫疗法更有效，需要克服重大挑战。并非所有患者都对目前FDA批准的检查点抑制剂有反应，并且发现许多肿瘤类型对这些疗法具有抗性。然而，这种获得性抗性的潜在机制尚不清楚。肿瘤细

胞表面上的新抗原引发免疫细胞靶向肿瘤的级联。细胞毒性淋巴细胞，如CD8 + T细胞和自然杀伤(NK)细胞，通过结合穿孔素依赖性肿瘤细胞杀伤和通过释放炎性细胞因子(如干扰素-ɣ(IFN-ɣ))增强肿瘤免疫敏感性来促进抗肿瘤作用和肿瘤坏死因子(TNF)。然而，

肿瘤细胞可以破坏抗原呈递以逃避免疫细胞，这可以通过β2-微球蛋白(B2M)，IFN-ɣ和Janus激酶(JAK1 / 2)在对免疫治疗无效的患者中丧失功能突变来证明。为了提高我们目前的癌症免疫疗法的有效性，需要鉴定参与致敏或保护肿瘤免于细胞毒性淋巴细胞的基因，

以更好地理解肿瘤介导的免疫逃避的机制。

最近发表在“ 科学免疫学”上的一项研究研究人员在体外和体内对炎性细胞因子和抗原呈递途径中的关键基因进行基因组范围和定制的基于CRISPR的筛选，以鉴定肿瘤介导的免疫逃避机制。在结肠腺癌和黑色素瘤细胞系中表达全基因组指导RNA(gRNA)文库揭示了来自

三个关键途径的基因的缺失，抗原呈递，IFN-γ信号传导和TNF信号传导保护肿瘤细胞免于T细胞杀伤，表明肿瘤选择性地破坏对T细胞杀伤敏感的通路，以逃避免疫细胞攻击。此外，TNF途径中基因的缺失阻止了NK介导的肿瘤细胞死亡，表明来自CD8 + T细胞的TNF和NK细

胞是介导免疫介导的肿瘤细胞杀伤的重要因子。为了证实这些发现，将来自全基因组筛选的编码最高得分2000指导的定制sgRNA库引入细胞，然后将细胞暴露于三轮TNF处理。与全基因组筛选相似，定制的sgRNA筛选富含已知调节TNF诱导的细胞死亡的基因以及TNF途径中的

未表征的基因。

为了验证体外发现，用定制的2000-sgRNA库转导肿瘤细胞，然后注射到荷瘤小鼠中。sgRNA的富集靶向参与IFN-γ信号传导，抗原呈递和TNF信号传导的基因。为了进一步验证这些途径，来自每个途径的免疫逃避基因在肿瘤细胞中单独耗尽，然后注射到小鼠中。这些基因

的缺失并未影响这些细胞在体内的生长，但是，它确实降低了过继性细胞疗法的功效，表明所有三种途径在肿瘤介导的免疫逃避中的重要性。有趣的是，来自三种途径中的每一种的至少两种基因的表达降低与结肠直肠癌患者的不良预后相关。

通过利用定制的基于CRISPR的筛选，这些研究人员揭示TNF，IFN-γ和抗原呈递途径是细胞毒性淋巴细胞在体外和体内对肿瘤细胞死亡的主要参与者和用途。肿瘤细胞抑制这些途径是肿瘤介导的免疫逃避的潜在机制，并显示炎性细胞因子对抗肿瘤免疫的重要性。目前，使

肿瘤细胞对TNF诱导的细胞凋亡敏感的试剂正在进行固体和血液癌症的临床试验，并且当配对在一起时可能在改善当前免疫疗法的功效中起重要作用。

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