约翰斯·霍普金斯大学医学院科学家的研究报告支持了一项长达十多年的理论，即帕金森病(PD)可以从肠道开始，通过神经系统传播到大脑。这项研究是在新的小鼠模型中进行的，该模型概括了运动和非运动缺陷以及PD的早期和晚期特征，可以帮助科学家开发出针对神经退行性疾病的新治疗策略，或者确定早期，症状前的生物标志物疾病。

“这些研究结果进一步证明了肠道在帕金森病中的作用，并为我们提供了从一开始就研究疾病进展的模型，”研究负责人Ted Dawson博士说道，他是约翰霍普金斯细胞工程研究所所长。和约翰霍普金斯大学医学院神经病学教授。“由于这个模型从肠道开始，人们可以用它来研究帕金森病发病机制的全谱和时间过程。例如，人们可以在帕金森病的早期症状前阶段测试预防性治疗，一直到达一种动物模型中的帕金森病。“

研究人员在一篇名为“从肠道到脑模型帕金森氏病的病理性α-突触核蛋白的跨神经元传播”的论文中报告了他们在Neuron中的发现。

帕金森病是一种神经退行性疾病，导致运动症状逐渐恶化，包括震颤和僵硬，以及言语和协调困难，以及认知能力下降。该病症的特征在于脑中神经细胞中错误折叠的α-突触核蛋白(α-syn)蛋白的积累，以及产生多巴胺的神经元的死亡，特别是在黑质致密部(SNc)中。作者写道，α-突触核蛋白的沉积是帕金森病患者和其他突触核蛋白病患者大脑中形成的体重路易体结构的主要成分，这些突触共同形成了第二种最常见的神经退行性痴呆形式。

虽然PD是一种大脑疾病，但是德国神经解剖学家Heiko Braak在2003年提出的人类死后研究表明，α-突触核蛋白病理学实际上可能从肠道开始并通过神经传播到大脑。控制胃肠系统。研究人员解释说：“Braak假说认为α-syn病理学可以通过迷走神经从胃肠道以刻板的方式传播到腹侧中脑，在那里它选择性地杀死黑质致密部的多巴胺(DA)神经元。”

越来越多的证据确实支持肠 - 脑连接，但在动物模型中尚未证实异常的α-突触核蛋白通过迷走神经从肠道扩散到大脑底部的SNc。对于他们的研究，道森和共同主要作者，约翰霍普金斯大学医学院神经学副教授Han Seok Ko博士将合成的，预先形成的α-突触核蛋白原纤维(预先形成的原纤维; PFFs)注射到与之相关的特定胃肠肌肉中。活鼠的迷走神经。他们研究动物数月以追踪异常α-突触核蛋白的运动(PFF中的大多数α-突触核蛋白在丝氨酸位点磷酸化; pSer129-α-syn)并监测帕金森病样的相关症状。关键是优化注射部位，注射α-突触核蛋白PFF的量和大小。“当最初的实验开始起作用时，我们非常惊讶，”道森说。“现在，对我们的研究团队来说，这是相当常规的。”

研究人员在注射后一个月，三个月，七个月和十个月分析了治疗动物的脑组织，并看到了α-突触核蛋白积聚的证据，最初迷走神经与肠道相连，然后扩散到大脑。在注射后一个月，病理性α-突触核蛋白扩散到迷走神经的背侧运动核，其位于脑干的最低部分。这与Braak的第1阶段相对应。在三个月内，病理性α-突触核蛋白已经将脑干扩散到蓝斑并且更高于SNc，并且已经穿过脑干进入杏仁核，下丘脑和前额皮质。这相当于后来的布拉克阶段。到7个月时，病理性α-突触核蛋白已经扩散到其他大脑区域，包括海马，纹状体和嗅球。通过这些晚些时间点，

接受胃肠道注射PFF的小鼠也发展为运动缺陷，一系列行为和其他测试显示，动物表现出嗅觉功能障碍，影响其空间学习和记忆的认知缺陷，以及新的物体识别，恐惧记忆，和工作记忆。“除了运动缺陷外，在幽门和十二指肠的肌肉层注射α-syn PFF会导致认知障碍，包括记忆和社交缺陷，焦虑，抑郁，嗅觉和胃肠功能障碍，”该团队写道。

有趣的是，在给予动物PFF注射之前手术切断迷走神经阻止病理性α-突触核蛋白从肠道传递到大脑，并且这些动物即使在7个月时也没有表现出神经细胞死亡或发展疾病相关症状。天然的正常α-突触核蛋白的存在也是PFF注射后病理性α-突触核蛋白扩散的必要条件。经遗传工程改造以缺乏正常α-突触核蛋白的小鼠在接受合成错误折叠的α-突触核蛋白后未表现出神经细胞死亡或帕金森病症状。

作者说他们的结果支持Braak假说，并提供PD发展的模型系统，避免必须将病理蛋白直接注入大脑。“这项研究的主要发现为病理性α-突触核蛋白能够通过迷走神经以定型方式从胃肠道扩散到大脑中的概念提供了支持。总之，本研究支持Braak假设的时间和刻板印象LB病理学从肠道扩散到大脑，导致特发性PD的临床特征，包括运动和非运动症状。

道森列出了结果的三个主要含义。“一：它可能会激发未来研究探索肠道 - 大脑联系。二：它将推动针对可能引发α-突触核蛋白错误折叠和传播的因子，分子或感染的研究。三：它表明治疗可能旨在防止病理性α-突触核蛋白从肠道扩散到大脑。“

有趣的是，据报道，截断性迷走神经切断术(一种通常用于治疗溃疡的迷走神经外科手术)可降低帕金森病的风险。然而，道森声称，“患者不应该将迷走神经切断术作为帕金森病的预防性治疗方法......但如果能够找到肠道中的主要起始因素，那么可以在未来的研究中将其作为目标，并证明它可预防帕金森病。患有胃肠道病理性α-突触核蛋白的患者将是未来神经保护研究的理想候选者。“

研究人员的目标是将他们的工作扩展到非人类灵长类动物，并进一步研究构成病理性α-突触核蛋白从肠道扩散到大脑的机制。他们还希望确定早期症状前PD的潜在胃肠道标志物，并测试可能阻止α-突触核蛋白扩散的潜在预防策略。“这是该领域令人兴奋的发现，并为该疾病的早期干预提供了目标，”道森总结道。