免疫学家Rachel Caspi在20世纪80年代中期开始研究一种叫做自身免疫性葡萄膜炎的炎性眼病时，她不得不用哺乳动物视网膜中发现的蛋白质接种小鼠以引发疾病。将感光细胞间受体结合蛋白(IRBP)与称为佐剂的免疫刺激化合物注射到动物的血液中，促使小鼠自身的T细胞攻击他们的眼睛。这导致炎症，组织损伤和最终失明。

Caspi希望使用更能代表人类葡萄膜炎的模型，其中IRBP特异性T细胞自发地攻击视网膜，而不需要任何形式的外源性免疫刺激。十年前，她和她在马里兰州贝塞斯达国家眼科研究所的团队开发了一种该疾病的遗传小鼠模型，其中小鼠人工产生大量与IRBP结合的T细胞。与人类一样，这些T细胞前往动物的眼睛并在视网膜中引起炎症，尽管小鼠从未接受过蛋白质或佐剂的注射。1

该模型允许Caspi探索自身免疫葡萄膜炎的悖论：T细胞被一种蛋白质激活，该蛋白质仅由视网膜细胞和松果腺产生，这些组织通常与免疫系统几乎没有相互作用。眼睛的细胞甚至通常释放保​​持T细胞的分子，并且只有处于激活状态的T细胞才能进入免疫特权器官。并且在眼睛和松果体外没有IRBP来激活小鼠模型中的T细胞。

Caspi推断，T细胞可能会被身体其他部位看起来像IRBP的东西激活。但她知道单靠蛋白质是不够的;T细胞需要第二个信号才能切换到攻击模式。“我们认为T细胞不仅需要抗原信号，还需要免疫学家肮脏的小秘密 - 佐剂 - 由细菌提供的先天危险信号，”她说。

对于大多数人来说，分子模仿是无害的，但在正确的背景下，它可能导致疾病。

像大多数免疫学家一样，她意识到一种现象，即病原体可以通过产生模拟宿主细胞上的抗原而同时提供激活免疫细胞所需的炎症信号来触发自身免疫攻击。这种被称为分子模拟的过程几乎完全在感染的背景下进行研究，这可能导致自身抗体或对宿主自身组织起反应的抗体的浓度暂时增加。对于大多数人来说，这个过程是无害的，但在正确的背景下 - 例如，在具有遗传倾向的人身上 - 它可能导致疾病。分子模拟现在是一种有充分证据的机制，通过该机制，感染可导致某些自身免疫疾病，例如风湿热。

卡斯皮想知道她的老鼠是否会发生类似情况。但这些动物从未接触过传染性病原体。“我们首先想到的是，你在哪里看到健康个体中的大量细菌?”她说。“那就是直觉。”

该团队尽可能完全消除了一组自身免疫性小鼠的肠道微生物群，在他们仍然在子宫内和出生后再次给他们鸡尾酒抗生素。果然，这种治疗方法使得小鼠发生葡萄膜炎的可能性低于未治疗的老鼠，这些小鼠通常会在四周左右发病。当抗生素治疗的小鼠生病时，需要更长的时间才会发生并且症状不那么严重。1这向Caspi表明，肠内的一些微生物正在激活引发疾病的IRBP特异性T细胞。

微生物组和自身免疫之间的联系并不是什么新鲜事。已知患有各种自身免疫疾病的患者携带改变的肠道微生物群落。将患有多发性硬化症(MS)的患者的粪便移植到易患自身免疫性疾病的实验室小鼠中可以诱发动物的疾病症状.2相反，抗生素治疗或无菌环境中的住房可以治疗，治愈或预防许多自身免疫这些啮齿动物的疾病。这些自身免疫 - 微生物组链接中的一些归因于来自共生细菌的化学信号，其可以将T细胞推入促炎表型。仅在最近几年，研究人员开始怀疑肠道细菌和人类共有的抗原是否会引发疾病。

卡斯皮说，尽管已有几十年的历史，但人们对生活在人体内部和体内的微生物生态系统的理解日益增长，很少考虑分子模拟的概念。当她和她的同事在2015年公布他们的结果时，“这是我们第一次发现[看起来相似的抗原]可能来自我们自己的肠道菌群，我们无法告别。”

Caspi仍在寻找明确的证据，证明共生模仿在她的老鼠身上引起自身免疫性葡萄膜炎。她的团队正试图找出哪些细菌抗原正在训练IRBP反应性T细胞，以及它们如何编程细胞以攻击眼睛。然而，自从她开始这个项目以来，这个想法得到了其他几个团体的支持。在过去的四年中，研究人员将共生微生物与自身免疫性疾病联系起来，包括MS，狼疮，青光眼，1型糖尿病和类风湿性关节炎，这表明细菌抗原可以激活人体免疫细胞来攻击自己身体的组织。

最近的研究表明，与病原体一样，共生微生物会导致免疫系统与宿主组织“交叉反应”，耶鲁大学免疫学家Martin Kriegel说。他说，现在的挑战是弄清楚在什么情况下，分子模拟会导致自身免疫。

诱饵和开关

最早的证据表明人体细胞产生的分子与致病或共生细菌产生的分子之间的相似性可能导致自身免疫性疾病，这种疾病涉及风湿热，症状包括关节炎，心力衰竭和导致不受控制的抽搐的神经系统疾病。心情和平衡的麻烦。早在20世纪50年代，研究人员就怀疑A群链球菌感染会以某种方式触发身体攻击心脏组织。直到1962年，两位哈佛研究人员Melvin Kaplan和Mary Meyeserian研究了一名在链球菌感染后死于风湿热的11岁男孩的心脏，这种联系依然脆弱。感染。他们发现免疫细胞和嵌入其心脏组织的抗体沉积物。3他们还免疫家兔链球菌细胞壁，发现一些在兔血以后发现的抗体反应与人类心脏组织。

随后对小鼠和人类的研究表明，在A群链球菌感染期间，B细胞产生的抗体与细菌表面的糖基团结合，标记微生物进行破坏。同样的糖组也存在于心脏，皮肤和大脑中的蛋白质上，这意味着活化的免疫细胞也会攻击这些组织。同时，携带识别糖基的受体的T细胞繁殖，并与抗体一起诱导可损害心脏并引发神经症状的炎症。免疫系统对感染的反应成为对自我的破坏性攻击。

这种类型的模仿已被认为是几种自身免疫疾病的可能触发因素。例如，神经细胞和空肠弯曲杆菌细胞膜组分之间的相似性是神经性自身免疫性疾病吉兰 - 巴利综合征的充分证据。另一个成熟的例子是MS和Epstein-Barr病毒之间的联系。在MS患者中攻击髓鞘的相同T细胞识别Epstein-Barr病毒抗原，携带该病毒被认为是该疾病的危险因素。

一项研究报告称，人类共有99%以上的肽短于8个氨基酸，至少有一种细菌。

卡斯皮说，鉴于感染性病原体与宿主中自身免疫性疾病之间的联系越来越多，将共生体视为模仿来源的概念上的飞跃是很自然的。微生物和哺乳动物制造的蛋白质之间的分子相似性非常普遍。一项研究报告称，人类共有99%以上的肽短于8个氨基酸，至少有一种细菌。4

2016年，耶鲁大学医学院临床医师和免疫学家李文及其同事发现，遗传易患1型糖尿病的小鼠显示出肠道微生物组成的主要变化。研究小组比较了一种名为胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基相关蛋白(IGRP)的胰蛋白序列，该蛋白已被用于激活小鼠和1型糖尿病患者胰腺攻击性T细胞的数据库。细菌蛋白质和鉴定三种共生细菌模拟物。当研究人员将用IGRP模拟物刺激的T细胞注射到易患疾病的小鼠体内时，动物尿液中的葡萄糖水平开始增加，这表明它们比正常情况更快地患上糖尿病。给小鼠喂食一种产生IGRP类似物的细菌物种导致早期糖尿病发作。该研究首次证明模仿哺乳动物肽的共生体可直接激活导致1型糖尿病的T细胞。

可能与人类共生模仿有关的疾病清单正在迅速增加。去年3月，Kriegel团队发表证据表明，共生模仿可能在狼疮中起作用，狼疮是一种免疫系统攻击各种器官的疾病，包括皮肤和肾脏。知道针对人类蛋白质Ro60的抗体是狼疮的危险因素，狼疮可能在患者的血液中存在于诊断前几年，研究人员寻找具有相似结构的共生细菌产生的蛋白质。正如他们所料，研究小组发现人类Ro60的蛋白质模拟物是由健康个体和狼疮患者的肠道，口腔和皮肤微生物组中的细菌制成的。然而，只有狼疮患者携带Ro60特异性的抗体和T细胞。Bacteroides thetaiotaomicron6和口服和皮肤共生丙酸杆菌Propionibacteriumm。Ro60特异性抗体也结合人类蛋白质和细菌模拟物。Kriegel说这至少表明，共生体可以激活体内Ro60特异性B细胞和T细胞。

在未发表的研究中，Kriegel的研究小组还观察到，参与自身免疫性疾病抗磷脂综合征的抗原特异性的T细胞和B细胞与肠道中发现的细菌抗原发生交叉反应。在类风湿性关节炎的研究中，波士顿大学和哈佛大学的一组研究人员报告了来自几种不同共生细菌物种的肽序列和来自患者发炎关节的液体中发现的两种抗原的重叠。在实验室实验中，细菌肽激活了约一半患者的T细胞，但未激活健康个体。7

有证据表明，共生抗原模拟物可以提供免疫细胞进入免疫特权部位(如眼睛和中枢神经系统(CNS))所需的刺激。最近，苏黎世大学的免疫学家Mireia Sospedra Ramos从MS患者的脑脊液中分离出T细胞，并对一种叫做鸟苷二磷酸(GDP)-L-岩藻糖合酶的酶发生反应。该酶参与产生细胞表面蛋白，其介导整个身体的细胞 - 细胞相互作用，特别是在脑和肠中。事实证明，GDP-L-岩藻糖合成酶也是由几种共生细菌制成的。8

Sospedra Ramos和她的同事们发现，他们研究中约有40%的MS患者脑脊髓液中含有与人GDP-L-岩藻糖合酶反应的T细胞。研究人员发现，他们测试的7名患者中有4名的T细胞与两种细菌物种制成的酶反应强烈，这两种细菌物种在MS患者的肠道中过多。5，她说，这可能是由肠道细菌GDP-L-岩藻糖合成酶的激活可能允许T细胞通过周围和衬CNS的血管被称为细胞的防御血-脑屏障。

“我们知道，为了穿过血脑屏障，这些细胞应该从大脑外部激活，”她说。“我们认为肠道中的T细胞可能会识别细菌中的这种蛋白质，后来由于我们仍然不理解的原因，可以迁移到大脑，穿过血脑屏障，在大脑中识别人类酶。这是假设。“

虽然共生细菌使慢性自身免疫的想法仍然是推测性的，但像这样的实验使Kriegel相信共生模拟和自身免疫疾病之间的联系是真实的。“总的来说，我认为毫无疑问，交叉反应发生，并且它可能导致疾病，”他说。“明确证明这一点非常困难。”