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PROTACs与Dundee U. Boost Boehringer Ingelheim的癌症管道开发

Boehringer Ingelheim(BI)表示,最近宣布延长与Dundee大学的三年合作,开发针对致癌蛋白的新疗法,这反映了对开放式创新的承诺,以及对作为治疗领域开发肿瘤学的持续关注。

PROTACs与Dundee U. Boost Boehringer Ingelheim的癌症管道开发

此次合作旨在将Boehringer Ingelheim的制药专业知识与Dundee化学结构生物学教授Alessio Ciulli(博士研究蛋白水解作为嵌合体(PROTACs)的研究结合起来,这是一种针对癌症靶标的新候选药物,通过传统的药物化学方法被认为是以前无法克服的。合作伙伴于2016年开始合作,去年扩大了他们在PROTAC上的合作伙伴关系,PROTAC旨在通过降解整个蛋白质目标而不是简单地抑制癌症来对抗癌症。

6月10日,由Ciulli领导的研究小组发表了一项关于自然化学生物学的研究,详细介绍了PROTAC如何切割癌细胞中的蛋白质SMARCA2和SMARCA4。SMARCA2 / 4是BAF多蛋白复合物的亚基,其参与调节细胞中的基因表达,并且发现在大约20%的人类癌症中突变,包括肺和卵巢 - 并且药物发现方法先前已经在证明不成功。

该研究“通过基于结构的PROTAC设计证明了癌症中的BAF复杂脆弱性”,也强调了研究人员在原子分辨率下使用3D图像来设计高效和选择性候选药物。

Boehringer Ingelheim通过其opnMe开放式创新门户网站提供了第一个通过合作开发的PROTAC,即蛋白质降解剂化合物MZ-1。其他PROTAC分子也可能最终通过opnMe释放。

“BI公开提供具有高质量,良好探针的化合物,使世界各地的科学家能够检验他们的假设,”Boehringer Ingelheim公司业务开发和许可公司高级副总裁Ioannis Sapountzis博士告诉GEN。“这真的是关于我们帮助科学界尽早提出想法,当然,尽早参与这些讨论非常重要,并有助于推进下一代创意。”

Sapountzis讨论了opnMe和Boehringer Ingelheim与Dundee的合作,作为在宾夕法尼亚州会议中心举行的最近生物技术创新组织(BIO)2019国际年会期间对该公司药物开发和合作方式的更广泛采访的一部分。

三支柱战略

Sapountzis说,勃林格殷格翰治疗癌症的方法主要集中于三大支柱:T细胞参与者或TCEs;溶瘤病毒和癌症疫苗;和免疫调节受体的新机制。

在过去的一年里,Boehringer Ingleheim一直试图通过收购来巩固这些支柱。2018年9月,该公司以2.1亿欧元(2.378亿美元)的价格购买了ViraTherapeutics,该协议使勃林格完全控制了两家公司共同开发的基于病毒的临床前癌症免疫疗法。

3月份,勃林格殷格翰公司还以不公开的价格收购了柏林的ICD Therapeutics公司,这也标志着人们对癌症药物开发的兴趣日益浓厚。在4月,BI同意使用PureTech Health的淋巴靶向技术进行免疫调节,为未公开数量的目标开发新的免疫肿瘤治疗方法,推出一项合作,为波士顿的PureTech创造超过2.26亿美元。

“勃林格殷格翰公司继续致力于这两个领域,不仅是免疫肿瘤学领域,还有癌细胞定向治疗,我们也在那里投入大量资金来解决一些迄今为止对药物难以捉摸的更具挑战性的目标发现努力,“Sapountzis说。

勃林格殷格翰的目标是找到癌症细胞靶向治疗和免疫细胞靶向治疗的“智能”组合,包括下一代检查点抑制剂和激活免疫系统对抗肿瘤的新方法,以显着提高反应率和持续时间。

在接下来的12-24个月内,该公司计划推进临床阶段的癌细胞定向治疗,旨在达到被认为是癌症的关键驱动因素的四种分子途径,但长期以来一直被认为是不可克服的 - KRAS,Wnt,Myc和p53。

6月17日,Boehringer和OSE Immunotherapeutics公布了首例人体I期临床试验(NCT03990233)评估BI 765063(原OSE-172)的第一例患者的剂量。骨髓检查点抑制剂是SIRPα的一流单克隆抗体拮抗剂,正在研究晚期实体肿瘤患者,既可作为单药治疗,也可与Boehringer Ingelheim的单克隆抗体PD-1拮抗剂BI 754091(T淋巴细胞检查点)联合使用。抑制剂。

由于第一次患者给药和2019年3月获得临床试验授权,Boehringer将向OSE支付1500万欧元(约1700万美元)的里程碑付款。

Sapountzis说:“我们去的地方看到了未满足的医疗需求,以及一种帮助患者的方式,而这有时真的不在人们的身上。”“我们作为一家私人控股公司的独特情况使我们能够长期思考,并通过长期思考,真正具有弹性,并致力于将这些创新有时需要更长时间才能实现进入诊所和市场。”

NASH,免疫学候选人

Sapountzis还提供了关于勃林格殷格翰在癌症治疗领域的管道进展的最新信息:

在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中,勃林格殷格翰预计将在今年下半年从IIa期研究中读出数据,该研究评估口服胺氧化酶铜含量3(AOC3)抑制剂BI 1467335.Boehringer于2015年收购该候选药物来自Pharmaxis的2.225亿欧元(近2.53亿美元),最初开发的药物为PXS-4728A。

“我想说这是我们NASH管道中的一个亮点,”Sapountzis说。“这是一项我们都非常期待在NASH领域读书的研究。”

同样在NASH,Boehringer Ingelheim在1月份通过与Dicerna Pharmaceuticals的合作行使了第二个肝病目标的专有权。该合作成立于2017年10月,旨在发现和开发用于慢性肝病的新型RNAi疗法,最初专注于使用Dicerna的GalXC™技术平台。

“GalXC在肝病方面具有非常好的价值主张。这就是为什么我们与该领域的领导者Dicerna一起再次创造更大的东西,“Sapountzis说。“这是我们双方都非常满意的合作。”

在免疫学方面Boehringer Ingelheim正在评估BI 655130,这是一种一流的白细胞介素-36受体(IL-36R)抑制剂单克隆抗体,可快速清除全身性脓疱性银屑病(GPP)的症状,这是一种罕见且可能危及生命的牛皮癣。 ,在3月发表的第一阶段研究结果中。计划进行试验以研究掌跖脓疱病(PPP),溃疡性结肠炎和克罗恩病中的IL-36受体抑制,还评估其他病症。

在中枢神经系统疾病方面,该公司正在调查PDE9抑制剂BI 409306在精神分裂症中的复发和首发预防,以及自然语言处理是否可以识别有患精神分裂症风险的患者。Boehringer Ingelheim在两项II期临床试验(NCT 02240693和NCT 02337907)缺失疗效终点后,将BI 409306的发展重点转移到精神分裂症上,患有阿尔茨海默病的认知障碍和记忆功能障碍。

同样在精神分裂症中,勃林格殷格翰与Autifony Therapeutics合作开发AUT00206,其产生的阳性结果与健康志愿者的Ib期“氯胺酮激发”研究中Kv3.1 / Kv3.2离子通道的调节一致,其结果于4月11日公布Boehringer Ingelheim于2017年12月收购了Autifony的Kv3.1 / 3.2正调制器平台。

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