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大规模化学遗传学产生新的结核分枝杆菌抑制剂类别

2019-06-20 08:45:58 • 来源：

需要新的抗生素来抵抗新的结核分枝杆菌的耐药性上升(Mtb)具有最高优先级的药物。然而，传统的全细胞和生化抗生素筛选失败了。在这里，我们开发了一种名为PROSPECT的策略(对菌株进行初步筛选以优先扩展化学和靶标)，其中我们筛选化合物以消除必需细菌靶标的菌株库。

我们设计了针对474种必需Mtb基因的菌株，并针对活性丰富且无偏的化合物文库筛选了100-150株菌库，探测了超过850万种化学 - 遗传相互作用。初步筛查确定的命中数比单独筛选野生型Mtb多十倍，化学 - 遗传相互作用提供直接，直接的目标见解。

我们鉴定了40多种靶向DNA促旋酶，细胞壁，色氨酸，叶酸生物合成和RNA聚合酶的化合物，以及针对EfpA的抑制剂。化学优化产生了具有强效野生型活性的EfpA抑制剂，因此证明了PROSPECT产生针对靶标的抑制剂的能力，所述靶标将避开常规药物发现。

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