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认为无敌的超级细菌可以屈服于抗生素组合

埃默里抗生素抗性中心的研究人员已经证明了抗生素药物的组合如何能够破坏多重抗药性细菌,这些细菌具有抗药性,这是一种难以理解的细菌抗生素耐药形式,使用常规检测难以检测。使用源自患者的多药抗性超级细菌的体外试验和活小鼠研究的集体结果表明,现有药物的组合可能仍然有效对抗异种细菌,这些细菌可以使用单独给予的相同抗生素在治疗中存活。

认为无敌的超级细菌可以屈服于抗生素组合

“我们说的是:不要将这些药物扔进垃圾桶,它们可能还有一些功效,”埃默里抗生素抗性中心主任,医学副传教长(传染病)David Weiss博士评论道。“他们只需要与其他人一起使用就可以了。”Weiss及其同事报告了他们在自然微生物学方面的研究结果,题为“利用多种药物的抗生素组合有效控制感染的抗生素组合”。

作者写道,抗生素耐药性细菌是全球主要的健康威胁,据估计,到2050年,它们每年将导致全球1000万人死亡,这高于因癌症导致的死亡人数。在耐抗生素的细菌中,碳青霉烯类耐药肠杆菌科(CRE),包括肠杆菌属,克雷伯氏菌属和埃希氏菌属,在过去20年中成为“紧急的公共卫生威胁”,其中侵入性感染导致死亡率高达30 %。“一些CRE分离株对所有可用的抗生素都有抗药性,并且缺乏治疗此类感染的治疗选择,”研究人员表示。

开发新抗生素可能需要十年或更长时间,因此我们必须充分利用现有的治疗方法。一种方法是使用抗生素的组合来治疗最具抗性的细菌。研究人员指出,“教条认为抗生素作为单药治疗效果不佳,”研究人员指出,但目前尚不清楚为什么特定组合只能偶尔有效。

异源抗性是对某些类型的抗生素的抗性的一种知之甚少的机制,其中只有少数细菌亚群对药物具有抗性。当抗生素用于对抗整个群体时,抗性亚群可以快速繁殖和扩展。“我们可以将异抗性视为'半抗'的细菌,”韦斯说。“当你服用抗生素时,抗性细胞又回到了小组的一小部分。这就是他们在医院通常使用的测试中很难看到的原因。“

当在临床环境中测试抗生素抗性时,表现出异抗性的细菌可能被错误分类为对特定抗生素敏感,这可能导致治疗失败,或者它们可被归类为均一抗性。“临床抗菌药物敏感性测试在很大程度上依赖于基于液体培养基的诊断,可以检测在不同抗生素存在下整个细菌群体的生长情况,”研究人员解释说。“这种方法仅将分离/抗生素对分类为抗性或易感性,但不能区分异抗性。”

Weiss实验室及其同事的研究表明,异抗性可能很普遍。研究人员评估了来自格鲁吉亚疾病控制中心支持的监测计划(多站点革兰氏阴性监测计划)的104种细菌分离株,该计划正在追踪耐多药的CRE超级细菌。他们的分析结果表明,88%的菌株对至少两种抗生素具有异源抗性,97.1%的菌株对所测试的16种抗生素之一具有异源抗性。“引人注目的是,”研究人员报告说,使用临床试验方法分类为抗药性的23.3%的分离/抗生素相互作用实际上是异抗性的,17.5%的被临床检测方法分类为敏感的。

但研究人员进一步表明,这种异位抗性也可能为联合治疗提供机会。他们发现,如果细菌对两种不同的抗生素具有异源抗性,那么两种药物联合使用可以更有效地杀死细菌。抗性亚群是独立的,因此不会一起扩展。当科学家们在其中一种抗生素存在的情况下培养细菌,或者对该药物进行基因缺失抗性时,细菌仍然对该组合的另一种抗生素表现出异抗性。

研究人员使用两种临床分离的多重耐药肺炎克雷伯菌进行了研究,分别命名为Nevada-2016和AR0040。内华达州2016年是从2016年在内华达州一家医院死亡的女性中分离出来的,试验表明该菌株对26种不同的抗生素有抗药性,包括最后的药物粘菌素。

研究人员的测试表明,尽管被指定为泛抗性,但实际上内华达细菌对两种抗生素,即磷霉素和磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶等具有异源抗性。当一起使用时,药物组合杀死了实验室培养的细菌。活小鼠中的类似方法显示,当使用两种抗生素阿米卡星和哌拉西林/ taxobactam的组合治疗时,动物可以存活应该是致死剂量的AR0040,其中细菌被发现是异抗性的。

“只有阿米卡星和哌拉西林/他唑巴坦的双重治疗才能使小鼠免于致命感染,而单一疗法无效,”研究人员表示。“这些数据突出表明,针对多种异嗜性的抗生素组合可有效对抗通过临床试验认为具有泛抗性的分离物,并且被认为是无法治愈的。”作者表示,他们的方法强调“合理的策略,以确定使用现有抗生素的有效组合并可立即在临床上实施。“

人们普遍认为,当抗生素组合起作用时,因为它们协同作用,每种药物以不同的方式攻击和削弱机体。作者认为,多重异位抗性可能更准确地解释为什么一些抗生素组合是有效的。作者写道,“多重异位抗性可能解释了之前被确定为协同作用的抗生素组合的很大比例”。

Weiss评论说,针对多重异源抗性细菌的药物组合只有在每种药物的异抗性不相关时才会有效。“此外,我们无法事先告诉我们哪种组合有效 - 没有任何神奇的组合,”他补充道。“你必须测试应变。但这与测试细菌菌株对抗个体抗生素的抗性并没有多大区别。“

作者提出,开发更好的诊断方法还可以防止异种抗体的错误分类为易感性,在这种情况下单药治疗无效。改进的诊断也可以帮助识别异抗性而非完全抗性的病例,在这种情况下,包括感知的无效抗生素在内的正确组合将是治疗性的。“不是将许多异抗性实例指定为同源抗性,并且基本上将相应的药物排除在治疗选项之外,增强的诊断也将突出显示抗生素,其中分离株是异抗性的,作为组合方案的潜在组分...我们的数据表明,靶向多个异抗性代表一种理性当单药治疗失败时,使用临床批准的抗生素的策略。“

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