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肠道微生物占据了我们脑部的份额

2019-06-15 14:12:17 • 来源：

吞咽药物可以使内脏-大脑轴发生倾斜，减轻帕金森等神经退行性疾病的症状。然而，轴可以抵抗倾斜，好像它的方向是由隐藏的惯性源保持的。可疑的惯性阻尼器包括肠道微生物。尽管人们认为肠道微生物会代谢左旋多巴(治疗帕金森病的主要药物)，并降低其疗效，但相关物种却没有被发现。

肠道微生物占据了我们脑部的份额

然而，哈佛大学的科学家最近发现了一种这样的物种。科学家们梳理了来自人类微生物组项目的数据，重点研究了粪肠球菌。这种细菌吸收左旋多巴，它拥有一种酶，可以将左旋多巴转化为多巴胺。更重要的是，E. faecalis还有一个伙伴，Eggerthella lenta。这种细菌将多巴胺转化为间酪胺。这种化合物可能导致左旋多巴的一些副作用。

“这种微生物代谢可能是有害的，”哈佛大学化学和化学生物学副教授艾米丽·巴尔斯库斯(Emily Balskus)实验室的研究生瓦尤·梅尼·雷克达尔(Vayu Maini Rekdal)说。“也许药物不会到达它在体内的目标，也许它会突然变得有毒，也许它的作用会减弱。”

Maini Rekdal是第一作者，Balskus是发表在6月14日《科学》杂志上的一篇论文(“发现和抑制左旋多巴代谢的种间肠道细菌通路”)的高级作者。本文描述了粪肠球菌酪氨酸脱羧酶(TyrDC)和洋红肠A2的多巴胺脱羟酶(Dadh)是如何将左旋多巴代谢成间酪氨酸的。

“我们利用化学知识和跨学科的工具来破译肠道细菌干扰帕金森病治疗的分子机制，”文章的作者写道。“粪肠球菌左旋多巴的脱羧反应反映了宿主的药物代谢，加上(一种多巴胺转化人类酶)，可能限制了药物的可用性，并有助于个体间疗效的差异。”

作者指出，这些发现表明，肠道细菌的代谢并不需要与宿主的活性在化学上截然不同，就能改变药物的疗效，并表明这种相互作用可能被低估了。

自20世纪60年代末左旋多巴问世以来，研究人员已经知道，人体的酶(执行必要化学反应的工具)可以在肠道中分解左旋多巴，阻止药物到达大脑。因此，制药业引进了一种新药卡比多帕，来阻止不必要的左旋多巴代谢。综合来看，这种疗法似乎奏效了。

“即便如此，”Maini Rekdal指出，“有很多新陈代谢是无法解释的，而且人与人之间的差异很大。这种差异是一个问题:这种药物不仅对某些患者效果较差，而且当左旋多巴在脑外转化为多巴胺时，这种化合物会引起副作用，包括严重的胃肠不适和心律失常。如果进入大脑的药物减少，患者往往会得到更多的药物来控制症状，这可能会加剧这些副作用。

尽管将左旋多巴转化为多巴胺的人类肠道酶被卡比多帕阻止，但细菌酶似乎没有受到影响。Balskus的团队想知道这是怎么回事?

尽管人类和细菌的酶执行完全相同的化学反应，细菌的酶看起来只是有点不同。Maini Rekdal推测卡比多帕可能无法穿透微生物细胞，或者微小的结构差异可能阻止药物与细菌酶相互作用。如果这是真的，其他针对宿主的治疗方法可能和卡比多帕一样，对类似的微生物机制无效。

但原因可能并不重要。Balskus和她的团队已经发现了一种能够抑制细菌酶的分子。

《科学》杂志文章的作者指出:“为了确定一种选择性的肠道左旋多巴脱羧抑制剂，我们利用了我们对肠道微生物左旋多巴代谢的分子理解。”“鉴于TyrDC对酪氨酸的偏爱,我们检查了酪氨酸模拟,发现(S) -α-fluoromethyltyrosine (AFMT)阻止左旋多巴脱羧TyrDC和粪大肠以及复杂的帕金森患者的肠道微生物群样本。”

Maini Rekdal说:“这种分子在不杀死细菌的情况下关闭了这种不必要的细菌新陈代谢。”“它只是针对一种非必需酶。“这种化合物和类似的化合物可以为开发新药提供一个起点，以改善左旋多巴对帕金森患者的治疗。”

除了对帕金森患者的影响，目前的研究还提出了其他更普遍的问题:为什么细菌会适应使用多巴胺，而多巴胺通常与大脑有关?肠道微生物还能做什么?做这个化学反应

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