阿尔茨海默氏症的研究人员发现了潜在的新治疗靶点

从药物的角度来看，可以毫不夸张地说，治疗阿尔茨海默病(AD)的疗法已经不足。幸运的是，由于神经科学研究人员的坚持不懈，不乏潜在的药物靶点，旨在减缓进展甚至预防AD。例如，载脂蛋白E(apoeE)是阿尔茨海默病发展的主要遗传风险因素。然而，这种蛋白质往往被认为是潜在的药物治疗神经退行性疾病的可药物靶标。

现在，由南佛罗里达大学健康(USF Health)的研究人员领导的研究小组报告说，一种新型的apoE拮抗剂阻断了apoE与N-末端淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的相互作用。这项新研究的结果最近发表在生物精神病学杂志上，题为“新型载脂蛋白E拮抗剂功能性阻断载脂蛋白E与N-末端淀粉样蛋白前体蛋白的相互作用，降低β-淀粉样蛋白相关病理，改善认知”。

有趣的是，这种被称为6KApoEp的肽拮抗剂可以减少阿尔茨海默氏症相关的β-淀粉样蛋白(β-淀粉样蛋白)积聚和大脑中的tau病理，并改善基因工程模拟阿尔茨海默病症状的小鼠的学习和记忆。。

“这是我们第一次有直接的证据表明，apoE的N末端部分本身就是一种必需的分子(配体)，可促进apoeE与神经细胞外APP的N末端区域的结合，”铅研究解释说。研究员Darrell Sawmiller，博士，南佛罗里达大学精神病学和行为神经科学健康系助理教授。“这种受体介导的机制在阿尔茨海默病的发展中起作用。apoE对APP的过度刺激可能是较早的上游事件，表明其他促成淀粉样蛋白级联的神经退行性过程。“

AD的许多失败的抗淀粉样蛋白疗法已经针对各种形式的蛋白质β-淀粉样蛋白，其最终在脑中形成粘性斑块的团块。这些淀粉样斑块的存在是AD的主要标志之一。

USF Health的研究结果表明，破坏apoE与N末端APP的物理相互作用可能是这种最常见类型的痴呆症的一种新的疾病调节治疗策略。

“我们研究了apoE，一种对应于其低密度脂蛋白受体(LDRL)结合域(aa 133-152，ApoEp)的肽和修饰的ApoEp与淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的结合及其对培养细胞中Aβ产生的影响。，“作者写道。“ApoE和ApoEp，但没有缺失LDLR结合结构域的截短的apoE，与N末端APP物理相互作用从而介导Aβ产生。有趣的是，向N末端ApoEp(6KApoEp)添加6个赖氨酸残基直接抑制apoE与N末端APP的结合，并显着限制apoE和ApoEp介导的Aβ生成，可能是通过减少APP细胞膜运输和p44 / 42有丝分裂原。 - 活化的蛋白激酶磷酸化。“

根据阿尔茨海默氏症协会的数据，阿尔茨海默病是一种全球流行病，全世界估计有5000万人，美国有580万人。随着婴儿潮一代的老龄化，预计衰弱性疾病的患病率将在未来几年急剧增加。目前，没有治疗方法可以预防，逆转或阻止阿尔茨海默病的进展，目前的药物治疗可能只能在短时间内缓解痴呆症状。

“最初我们想要更好地了解apoE病理学如何与APP相互作用，从而导致β-淀粉样蛋白斑块和神经元丢失的形成，”高级研究调查员Jun Tan博士，医学博士，南佛罗里达大学精神病学系教授行为神经科学。“我们的工作进一步发现了apoE衍生物，可以调节阿尔茨海默病小鼠模型中的结构和功能神经病理学。”

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