由中国科学院和麻省理工学院(MIT)团队领导的研究人员使用CRISPR-Cas9基因编辑技术在Shank3中设计了具有种系传播突变的猕猴，该基因与一种自闭症和其他人类神经发育障碍。工程动物表现出改变的大脑连接模式，以及在同一基因突变的人中看到的类似的行为，运动和社会异常。

研究人员表示，灵长类动物模型比研究人类神经发育障碍的现有啮齿动物模型更具相关性，可能有助于科学家确定治疗策略和候选药物。“我们的目标是生成一个模型，帮助我们更好地了解自闭症的神经生物学机制，并最终发现更易于人类转化的治疗方案，”麻省理工学院的Guoping Feng博士说道，他是James W.和帕特里夏·波特拉斯神经科学教授，麻省理工学院麦戈文脑研究所成员，科学家在“自然”杂志上发表论文的高级和相应作者之一，标题为“SHANK3-突变体猕猴的非典型行为和连接性”“冯还是麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所的研究所成员，也是布罗德斯坦利精神病研究中心的资深科学家。

作者写道，Shank3是一种在神经元突触中发现的蛋白质，其基因突变约占自发性孤独症谱系障碍(ASD)的1%。Shank3基因的突变也是一种罕见疾病神经发育异常的主要原因，这种疾病被称为Phelan-McDermid综合征，导致智力障碍，言语和睡眠受损以及重复行为。大多数Phelan-McDermid综合征患者也被诊断为ASD。“具有Shank3基因突变的患者通常表现出多种共病特征，包括全球发育迟缓，严重的睡眠障碍，缺乏言语或严重的语言延迟，以及自闭症谱系障碍的特征(如社会障碍和刻板印象)，”作者解释说。

冯的研究小组此前的研究表明与SHANK3突变小鼠表现出一些患有自闭症，包括社会交往的回避和重复行为相关联的相同的特征，但老鼠不是为研究人类神经发育障碍的理想机型。与人类和灵长类动物不同，老鼠没有高度发达的前额叶皮质，这是与决策相关，维持集中注意力和解释社会线索相关的大脑区域。这些都是受脑部疾病影响的神经过程。研究小组指出，虽然研究自闭症和其他神经发育障碍的小鼠模型已经导致临床阶段候选药物的开发，但这些都没有成功。

“我们迫切需要新的自闭症谱系障碍治疗方案，迄今为止小鼠治疗方法令人失望，”共同作者，麻省理工学院麦戈文脑研究所所长Robert Desimone博士及Doris和Don Berkey教授指出。神经科学“虽然小鼠研究仍然非常重要，但我们相信灵长类动物遗传模型将帮助我们开发更好的药物，甚至可能用于某些严重形式的自闭症的基因治疗。”

研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑工程改造了Shank3基因突变的猕猴(创始动物)，随后通过辅助生殖技术证实，使用Shank3突变的精子对正常的猕猴卵母细胞进行受精也可以产生后代。一个遗传的突变Shank3基因。磁共振成像(MRI)研究揭示了创始人猕猴的神经连接性的变化，这表明脑电路异常。有迹象表明，纹状体和丘脑中的功能连接性降低，丘脑是传递感觉和运动信号的大脑区域，也参与调节睡眠。相比之下，突变体-Shank3灵长类动物的其他区域，包括感觉皮层，连通性得到加强。

创始人突变体Shank3猕猴也表现出行为模式，包括睡眠障碍和强迫性，重复行为，以及减少的社交互动，这与人类中具有突变基因的情况类似。“这些结果表明，Shank3突变体猴子的探索，社交互动和发声水平降低，这似乎与Phelan-McDermid综合征或自闭症谱系障碍的人类表型的某些方面相似，”研究人员表示。“Shank3突变体表现出明显的睡眠障碍和活动差异，这可能有助于发现Phelan-McDermid综合征，孤独症谱系障碍和人类其他神经发育障碍的特征性生物标志物。”

作者指出，五个创始人Shank3-突变体猕猴并没有表现出相同的行为和运动障碍和学习问题的严重程度，可能是因为每只动物的潜在遗传背景不同。确认大量动物的报告结果非常重要。尽管如此，科学家们希望在一年内开始测试自闭症相关症状的潜在治疗方法。也有可能识别生物标志物 - 例如在猕猴MRI扫描中观察到的大脑连接模式 - 这可能有助于评估药物治疗的有效性。

类似的方法也可用于研究其他神经系统疾病，如Rett综合征和脆性X综合征，这些疾病也是由充分表征的基因突变引起的。脆性X是最常见的遗传性智力残疾形式，影响约4,000名男性中的1名和8,000名女性中的1名。雷特氏综合症更为罕见，几乎完全影响女孩，导致语言和运动技能的严重损害，并且还可能导致癫痫发作和呼吸问题。

“鉴于鼠标模型的局限性，患者确实需要这种进步才能带来希望，”冯说。“我们不知道这是否能成功开发治疗方法，但我们将在未来几年内看到这有助于我们将实验室的一些研究结果转化为诊所。”