即使在存在旨在削弱细胞生长的抗生素的情况下，Escherichia coli也能够合成抗药性蛋白质。这是一组法国研究人员今天(5月23日)在“科学”杂志上发表的调查结果。他们还发现了细菌是如何处理这一壮举的：一个保存完好的膜泵将抗生素从细胞中运出 - 只要足够长的时间就可以让细胞有时间接收来自相邻细胞的DNA，这些细胞可以编码一种耐药蛋白。

“这是一个重要的发现，”没有参与这项研究的东新墨西哥大学的微生物学家Manuel Varela在一封电子邮件中向The Scientist说。“这一发现将有助于解释细菌在遇到抗生素毒性水平时如何设法传播抗菌素耐药性。”

这一发现让里昂大学的细菌遗传学家，该研究的资深作者Christian Lesterlin感到惊讶。他和他的同事们最初开始开发一个实时显微镜系统的项目，以详细观察质粒转移 - 细菌细胞彼此共享DNA的过程。使用精心设计的荧光蛋白，它们可以跟踪质粒，将DNA从供体细胞穿梭到受体微生物以及一旦它们在新宿主体内翻译后产生的蛋白质。

他们使用大肠杆菌习惯性共享抗生素抗性基因作为案例研究，观察细菌通过DNA编码TetA蛋白 - 一种通过将细胞分流出细胞使细胞对四环素产生抗性的泵。不久之后，他们观察到质粒DNA到达非抗性细胞，一段时间后，红细胞出现在受体细胞膜上，表明TetA蛋白被翻译，细胞对四环素具有抗性。

抗生素通常用于家畜，但有时也用于治疗肺炎，呼吸道感染和其他疾病，通常会阻碍没有TetA的细菌的生长，但许多细菌菌株通过采用会变得耐药这些机制。这个初始实验不存在四环素，因此，为了了解这一过程如何受到药物本身的影响，研究人员将细胞暴露于高浓度的四环素中，并再次将它们置于显微镜下。

正如所料，他们观察到质粒DNA到达新的非抗性细胞。这是预料之中的，因为四环素不会阻碍这一过程。相反，它旨在阻止蛋白质生产。令人惊讶的是，研究人员发现一些新的受体细胞中出现红色荧光，这些细胞以前没有TetA蛋白质：显然，尽管暴露于四环素，它们仍然能够合成蛋白质，包括TetA。莱斯特林回忆说：“我们花了很多很长时间才确认这个结果，这非常违反直觉，我们很难确信它确实发生了。”

研究小组对这些细胞能够做到这一点进行了有根据的猜测：众所周知，许多细菌膜都含有一种称为AcrAB-TolC的多药外排泵，能够从细胞中穿梭各种抗生素，科学家们他们认为，在它能够阻止蛋白质合成和细胞生长之前，四环素会从细胞中流出。为了验证这一想法，研究人员设计了几种突变体，其中一种基因突变体编码构成泵的不同蛋白质。

他们发现突变体虽然从相邻细胞接受了带有TetA遗传密码的质粒，却不能合成TetA蛋白。没有功能性外排泵，突变体不能将四环素从细胞中穿出。随着抗生素水平在细胞内激增，它们不再能够制造蛋白质或生长。

研究人员表示，当功能正常时，AcrAB-TolC泵可以通过保持抗生素浓度足够低以使细胞合成质粒DNA中编码的抗性蛋白来补充细菌时间。在这种情况下，它允许产生TetA蛋白，然后将更多的四环素分流出细胞。最终，细菌可以在抗生素的影响下变得耐药。正如莱斯特林所说，“对细菌而言比对人类健康更好的消息。”

“多药外排泵AcrAB-TolC在该领域已有相当长的一段时间，”科罗拉多大学博尔德分校的化学工程师和微生物学家Anushree Chatterjee指出，他没有参与这项研究。但她说，事实上，它有助于细菌在同时接触抗生素的同时获得抗药性，这一消息是新闻。“看到错误可以做多少事情总是令人着迷。”

她说，这一发现具有广泛的相关性，因为AcrAB-TolC在细菌中的保守性非常广泛，并且因为其机制不仅限于四环素。Lesterlin和他的同事证明，该泵还允许细菌在其他抗生素存在的情况下产生抗药性蛋白，这些抗生素旨在抑制基因表达，例如抑制翻译的氯霉素和抑制转录的利福平。Lesterlin补充说，这种机制与所谓的抑菌抗生素有关，它不会杀死但只能抑制细菌的生长。他怀疑它是否适用于溶菌抗生素，这些抗生素会在它们变得耐药之前彻底破坏细菌。

Chatterjee和Varela都对这项新研究进行了深入研究，其研究结果非常可靠，Varela对该团队开发的技术印象特别深刻，该技术可以在观察TetA蛋白合成的同时观察细胞间质粒DNA的转移。

“这些作者已经[阐明]了解可以作为开发新型抗菌药物新靶点的关键细菌机制，”Varela在一封电子邮件中补充说。例如，人们可以通过靶向的AcrAB-TolC外泵的方法的一些实验室已经建立抗生素工作。或者，人们可以瞄准调节其产生的基因 - 一个吸引Chatterjee的角度。设计抗生素的传统方法在很大程度上依赖于靶向特定蛋白质的小分子，其中许多细菌已经看多年并最终选择更多的抗性机制。

“我们需要看看非传统的途径，”查特吉说。“允许细胞应对这些压力情况的监管机制是什么?我认为针对这些过程似乎是建立更智能疗法的途径，从一开始就可以阻止抵抗。“