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阿尔茨海默氏症的地图显示表观遗传学错误转向的地方

2019-05-22 09:25:22 • 来源：

阿尔茨海默病(AD)起源于科学家拼凑在一起以分辨整体故事的分子事件，其中一部分是众所周知的，另一些则不那么熟悉。阿尔茨海默氏症的一些鲜为人知的表观遗传事件刚刚由Van Andel研究所(VARI)的科学家填补。更重要的是，这些在阿尔茨海默氏症早期发生的表观遗传事件似乎与我们对疾病进展到其最具破坏性的生物学特征的知识非常吻合。

阿尔茨海默氏症的地图显示表观遗传学错误转向的地方

新研究结果集中在遗传“体积表盘”上，称为增强剂，它可以根据衰老和环境因素等因素上调或下调基因活动。通过全面了解阿尔茨海默氏症不同阶段人群的脑细胞增强因子并将其与健康人的细胞进行比较，VARI科学家发现，在阿尔茨海默氏症中，表观遗传标记的丧失加速。因此，基因抑制的丧失，使得受影响的脑细胞比它们更老，使它们容易患病。

通过过度激活参与阿尔茨海默病病理学的一系列基因，失调的增强子刺激斑块和缠结的形成并在完全形成的细胞中重新激活细胞周期。

“在成人中，脑细胞通常会分裂。当增强剂重新激活细胞分裂时，它具有极大的破坏性，“VARI助理教授Viviane Labrie博士说。“我们发现的增强剂改变也促进了斑块的发展，斑块作为有毒缠结扩散的汽油，像野火一样传播通过大脑。总之，促进斑块，缠结和细胞周期再激活的增强异常似乎为阿尔茨海默病中的脑细胞死亡铺平了道路。“

Labrie是自然通讯杂志5月21日出版的一篇论文的高级作者(“神经元中增强子的表观遗传失调与阿尔茨海默病的病理学和认知症状相关”)。该论文描述了VARI团队如何鉴定1224个差异甲基化增强子区域;其中大多数在阿尔茨海默病神经元的CpH位点低甲基化。

“表观遗传学和转录组学数据的整合证明了有丝分裂后AD神经元中细胞周期的促细胞凋亡再激活，”该文章的作者写道。“此外，AD神经元在DSCAML1基因中具有大量显着低甲基化的增强子，其靶向BACE1。AD中这些增强子的低甲基化与BACE1转录物的上调和淀粉样蛋白斑，神经原纤维缠结和认知衰退的增加有关。

这项新发现将这种疾病起源背后的长期理论统一为一个有凝聚力的叙述，解释了健康细胞如何生病，并为科学家提供了新的途径来筛选旨在减缓或阻止疾病进展的化合物，这是现有药物无法做到的。

根据他们的研究结果和其他研究人员的结果，VARI团队提出以下模型：

DSCAML1中增强子的低甲基化激活BACE1以诱导AD中Aβ斑块和神经原纤维缠结病理的形成和进展。

DSCAML1增强子与其靶BACE1启动子的相互作用导致Aβ肽的过量产生，其最终将形成噬斑。

反过来，Aβ肽参与影响神经发生的增强子的低甲基化和细胞周期基因，由于CpH甲基化标记随着衰老的规范性丧失而已经引发活化。

细胞周期基因的重新激活促进tau蛋白过度磷酸化，并且与Aβ斑块一起导致缠结病理学的形成和扩散，导致神经元死亡和AD认知症状。

“我们现在对导致阿尔茨海默病的分子因素有了更好的了解，我们可以利用这些因素来制定改进的，迫切需要的治疗和预防策略，”Labrie断言。“阿尔茨海默氏症是全世界日益严重的公共卫生问题。我们需要更好的患者选择，我们很快就会需要它们。“

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