中国基因网

中国基因网您的位置：首页 >医学 >

通过关注蛋白质-蛋白质相互作用靶向癌细胞

2019-05-21 09:31:20 • 来源：

加利福尼亚大学河滨分校(UCR)的科学家表示，他们已开发出一种新的靶向癌细胞的方法，可以克服现有癌症药物所面临的挑战。

通过关注蛋白质-蛋白质相互作用靶向癌细胞

癌症靶标通常是一种流氓蛋白质，它可以指示癌细胞不受控制地增殖并侵入器官。现已出现的现代癌症药物通过在药物和氨基酸半胱氨酸之间形成紧密结合而发挥作用，氨基酸半胱氨酸与特定的有机官能团反应形成强分子键。

最近FDA批准了一些靶向半胱氨酸的新型抗癌药物，研究人员指出，一项关键挑战是癌症靶点的结合位点很少发现半胱氨酸，这种方法的应用仅限于少数药物目标。

UCR团队已经探索了针对其他潜在反应性氨基酸(例如赖氨酸，酪氨酸或组氨酸)的药物的开发，这些氨基酸更常发生在靶标的结合位点内。研究人员还提出了另一项挑战：他们用于概念验证的目标是蛋白质 - 蛋白质相互作用(PPI)目标。PPI代表了一大类可能的治疗靶点，设计有效的药物特别困难。这是因为PPI缺乏明确定义且深度结合的口袋，药物可以设计成紧密结合。

“到目前为止，只有一种被FDA批准用于拮抗PPI靶标的药物，”负责该研究的医学院生物医学科学教授Maurizio Pellecchia博士说。“只有少数人进入了临床试验阶段。我们的方法通过设计可与PPI结合界面普遍存在的赖氨酸，酪氨酸或组氨酸残基反应的药物，提供了新的有效途径来获得有效的和选择性的PPI拮抗剂。

该研究的结果(“靶向赖氨酸，酪氨酸或组氨酸残基的蛋白质 - 蛋白质相互作用的共价抑制剂”)出现在Journal of Medicinal Chemistry中。

“我们最近报道了使用苯甲酰胺 - 磺酰氟弹头靶向X连锁凋亡蛋白抑制剂(XIAP)的BIR3结构域的一系列Lys共价试剂。使用XIAP作为模型系统，我们进一步研究了各种其他弹头，这些弹头可以很容易地结合到结合肽中，并分析了它们与赖氨酸和其他氨基酸(包括酪氨酸，组氨酸，丝氨酸和苏氨酸)形成共价加合物的能力，生化和生物物理分析。此外，我们测试了最有效药物的水，血浆稳定性，细胞渗透性和细胞功效，“研究人员写道。

这些研究鉴定出芳基 - 氟代硫酸盐可能是最适合与Lys，Tyr和His残基有效形成共价加合物的亲电子试剂，因为这些试剂是细胞可渗透的，并且在水性缓冲液和血浆中是稳定的。我们的研究包含许多一般性研究结果，为有效的共价PPIs拮抗剂的设计开辟了新的可能途径。“

Pellecchia在UCR的癌症研究中担任Daniel Hays主席，他解释说，学术研究人员，生物技术行业和制药公司正在大力推行与其目标不可逆转地结合的共价药物的设计。那些靶向癌细胞的细胞通常靶向半胱氨酸，因为它比蛋白质靶标中的所有其他氨基酸更具反应性。他说，近年来，Osimertinib，Ibrutinib，Neratinib和Afatinib等肿瘤药物已被FDA批准，并且都针对存在于各自靶标结合位点的半胱氨酸。

“我们的工作扩大了半胱氨酸以外的可用目标空间，”他补充道。“这种共价因子可能代表着开发针对PPI的新型候选药物的重要垫脚石，这些药物代表了一种尚未开发的大类治疗靶点，不仅在肿瘤学中，而且在其他病症中，包括神经退行性疾病和炎症性疾病。”

郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如有侵权行为，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。

推荐内容