新型抗癌化合物允许精确激活和跟踪体内活动

Wistar研究所和南佛罗里达大学的科学家已经开发出一种新型化合物，专门针对内质网(ER)应激反应，该反应通常在癌症中过度活化，并在压力条件下促进癌细胞的存活。根据研究人员的研究(“新型荧光IRE-1 RNase抑制剂的结构定制精确控制”)，该分子具有独特的化学特性，可以进行精确活化，并可用于跟踪其体内活性，这归功于荧光的发射。它的活动“)出现在药物化学杂志上。

“IRE-1 / XBP-1途径的激活与许多人类疾病有关。我们报道了一种新型荧光三环色氨酸抑制剂D-F07，其中我们在chromenone核心中加入了9-甲氧基以增强其效力并掩盖醛以达到长期疗效。保护醛作为1,3-二恶烷缩醛，导致香豆素发色团发出强烈的荧光，使D-F07能够在细胞内被追踪，“研究人员写道。

“我们在D-F07的羟基上安装了一个光不稳定的结构笼，以生成PC-D-F07。这种修饰显着稳定了1,3-二恶烷缩醛保护基团，允许特异性刺激介导的抑制活性控制。光活化后，D-F07上重新暴露的羟基触发醛保护的1,3-二恶烷缩醛缓慢分解，导致IRE-1的RNase活性受到抑制。我们的新发现还将允许对当前正在开发的其他水杨醛基化合物的抑制作用进行时空控制。“

ER是一种监测蛋白质折叠和组装的细胞结构，它可以响应错误折叠的蛋白质或其他压力条件(包括低氧)的积累而激活应激反应机制。

“某些癌症依赖于ER应激反应的保护作用，以维持其在压力环境条件下的生长，”Wistar免疫学，微环境和转移计划副教授Chih-Chi Andrew Hu博士说道，他是该杂志的共同主要作者。与南佛罗里达大学化学副教授Juan R. Del Valle博士一起学习。“我们和其他研究小组表明，针对ER的遗传和药理学靶向是一种非常有效的方法来攻击各种肿瘤。”

胡实验室一直在积极推进一项研究计划，用于开发化合物以阻断ER应激反应的重要功能，特别是IRE1蛋白抑制剂，通过激活一系列细胞事件来感知ER应激并做出反应。除诱导肿瘤细胞凋亡外，这些化合物还在小鼠模型中激活抗肿瘤T细胞功能并抑制体内肿瘤相关免疫抑制细胞，导致肿瘤缩小。

“这类抑制剂已经在几种癌症类型中显示出治疗前景，包括慢性淋巴细胞白血病和伯基特淋巴瘤，”胡说。“因此，我们非常有兴趣将他们推进诊所。”

在这项研究中，通过一系列化学修饰，胡和合作者创造了一种名为PC-D-F07的分子，它在药理学上无活性，需要紫外线照射才能“开启”并转化为活性D-F07，这是一种有效的方法。 IRE-1功能抑制剂。

前药策略增强了IRE-1抑制剂的功效，并允许通过UV照射在精确的时间和位置精细控制它们的活性。一旦激活，D-F07会发出荧光，可以在细胞中和潜在的体内进行跟踪，从而提供实时治疗读数。

研究人员说，这种刺激介导的药理活性释放的新策略为抗癌治疗和开发其他有效抑制剂的ER应激反应提供了一个很有前景的平台。

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