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眼中的牙齿采取黄斑变性的遗传学的不眨眼的观点

2019-05-12 09:03:35 • 来源：

如果你长时间凝视盘子，菜也会凝视你。在这种情况下，这道菜含有培养的视网膜细胞，这可以让我们看到急性黄斑变性(AMD)的遗传深度，揭示我们可能害怕和厌恶的变种，但我们必须达到这个目的。

眼中的牙齿采取黄斑变性的遗传学的不眨眼的观点

加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UCSD)的研究人员利用眼中模型揭示了影响VEGFA基因表达的特定遗传变异的重要性。该基因的产物VEGFA蛋白已知用于支持新血管生长 - 这一过程在AMD中出现问题。

当存在基因变体时，VEGFA蛋白的量减少，直接导致AMD，这是65岁以上人群中视力丧失的最常见原因之一。

虽然AMD的确切原因尚不清楚，但已确定AMD的家族病史会增加患者的风险。为进一步证实这种遗传性和可能的​​遗传联系，加州大学圣地亚哥分校的研究人员决定寻找因果变异。他们选择深入研究在实验室中重现的视网膜色素上皮细胞。

该诱饵模型由诱导的多能干细胞(iPSC)产生。研究人员首先从六个人那里获得了皮肤样本，然后将皮肤细胞转换为iPSC作为中介。与所有干细胞一样，iPSC既可以自我更新，也可以产生更多的iPSC，并可以分化为特殊的细胞类型。通过正确的分子和生长因子混合物，研究人员特别诱导iPSCs成为视网膜细胞。由此产生的眼睛模型具有类似于天然视网膜细胞的生理和分子特征，包括多边形和色素沉着。

这项工作的细节出现在5月9日的干细胞报告杂志上，题为“人类iPSC衍生的视网膜色素上皮：在AMD风险基因位点优先和功能表征因果变异的模型系统。”这篇文章描述了一种潜在的机制。这是VEGFA基因座与AMD结合的基础。

“当我们寻找AMD的遗传原因时，我们没有开始使用VEGFA基因，”资深作者Kelly A. Frazer博士说，他是儿科学教授，加州大学圣地亚哥分校医学院基因组医学研究所所长。“但我们惊讶地发现，只有六个人的样本，这种遗传变异显然是一个因果因素。”

Frazer及其同事从视网膜模型中收集了分子数据，包括RNA转录本和表观遗传信息。他们将这些新数据与来自18名成人和非AMD成年人的补充公布数据相结合。

“我们生成了RNA-seq，ATAC-seq和H3K27ac ChIP-seq数据，并观察到基因表达的高度相似性和iPSC-RPE与人胎儿RPE之间丰富的转录因子基序谱，”该文章的作者指出。“我们通过整合来自iPSC-RPE，成人视网膜和成人RPE的分子数据进行了AMD风险基因座的精细定位，其鉴定了rs943080作为VEGFA可能的致病变体。我们显示rs943080与远端ATAC-seq峰的染色质可及性改变，VEGFA的整体基因表达降低以及非编码转录物的等位基因特异性表达有关。

AMD涉及构成黄斑的细胞的缓慢分解，黄斑是视网膜的一部分，视网膜是眼睛后部向大脑发送信息的区域。AMD最常见的治疗方法是注射一种抑制VEGF的药物。该疗法阻止新血管的形成和异常血管的渗漏。

“由于目前的AMD疗法通过抑制VEGF起作用，我们知道VEGF参与了AMD，”Frazer实验室研究员，该研究的共同作者之一Agnieszka D'Antonio-Chronowska博士指出。“但我们感到惊讶的是，因果变异导致AMD发病前VEGFA表达下降，这一发现可能与使用抗VEGF疗法治疗AMD有关。”

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