研究人员在可演化的疟疾寄生虫中绘制可药物基因组靶标

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员与全国各地及世界各地的同事一起利用全基因组分析和化学遗传学方法，在导致疟疾的恶性疟原虫 -原生动物病原体的262种寄生虫细胞系中鉴定新的药物靶点和抗性基因。- 对37种不同的抗疟疾化合物有抵抗力。

该研究发表在1月12日出版的“科学”杂志上，证实了先前已知的遗传修饰，它们对寄生虫的耐药性有很大帮助，但也揭示了新的目标，加深了对寄生虫潜在生物学的理解。

“这种对恶性疟原虫抵抗组织的研究-抗生素抗性基因的收集- 及其可药用的基因组将有助于指导新的药物发现工作，并促进我们对疟疾寄生虫如何进化反击的理解，”资深作者伊丽莎白温泽勒说。博士，加州大学圣地亚哥分校医学院儿科系药理学和药物发现教授。

恶性疟原虫(P.falciparum)是一种单细胞原生动物，通过被感染的按蚊(Anopheles mosquitos)叮咬传播给人类。它占所有疟疾病例的大约一半。疟疾对人类健康产生巨大的不成比例的影响 - 据世界卫生组织估计，全球有2.16亿例病例，2016年有445,000例死亡 - 部分原因是寄生虫特别擅长改变基因组以逃避和抵抗药物治疗和人体免疫系统。

“单一的人类感染可能导致一个人含有超过一万亿的无性血液寄生虫，”温泽勒说。“即使相对较慢的随机突变率，这些数字也具有非凡的适应性。在短暂的复制周期中，恶性疟原虫基因组可以获得随机的遗传变化，这可能使至少一种寄生虫对药物的活性产生抗性或人源编码抗体。“

研究人员说，这种快速进化对控制这种疾病提出了重大挑战，但它也可以在体外利用，准确记录寄生虫如何在已知抗疟药的存在下进化以产生耐药性。它还可用于揭示新的药物目标。

Winzeler及其同事使用全基因组测序和多种抗疟疾化合物，而不是关注寄生虫与单一化合物的相互作用或研究恶性疟原虫中的单一可疑基因。得到的数据集揭示了多种突变。抗性寄生虫通常包含假定靶基因的突变和其他无关基因的其他突变。

“我们的研究结果显示，并强调发展的具有挑战性的复杂性耐药性的恶性疟原虫，” Winzeler说，“但他们也确定了新的药物靶标或抗性基因，对于其产生耐药性寄生虫每种化合物，它透露的复杂chemogenetic景观恶性疟原虫，但也为设计新的小分子抑制剂以对抗这种病原体提供了潜在的指导。“

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