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5-羟色胺转运蛋白伊波加因碱复合物阐明了抑制和转运的机制

2019-04-26 09:22:14 • 来源：

血清素转运蛋白(SERT)通过钠和氯化物依赖性回收血清素进入突触前神经元的神经递质调节稳态1，2，3。重性抑郁症和焦虑症是使用选择性血清素再摄取抑制剂，小分子，其竞争性地阻断底物结合，并由此延长神经递质作用处理2，4。

5-羟色胺转运蛋白伊波加因碱复合物阐明了抑制和转运的机制

多巴胺和去甲肾上腺素转运蛋白与SERT一起是神经递质钠同向转运体(NSS)家族的成员。NSSS的传输活动可以抑制或可卡因调制和安非他明2，3，NSSS的和遗传变异与几个神经精神障碍包括注意力缺陷多动障碍，自闭症和双相性精神障碍相关的2，5。

细菌NSS同系物，包括研究LeuT-已经显示其跨膜螺旋(TMS)如何经受运输周期期间的构象变化，曝光中心的结合位点在膜的任一侧1，6，7，8，9，10，11，12。然而，与NSS运输相关的构象变化仍然未知。为了阐明运输基于结构的机制SERT我们研究它的配合物伊波加，致幻天然产物具有精神和抗成瘾性13，14。值得注意的是，伊波加因是运输的非竞争性抑制剂，但显示有竞争力的朝向选择性血清素再摄取抑制剂的结合15，16。

在这里，我们报告了SERT-ibogaine复合物的冷冻电子显微镜结构捕获在向外开放，闭塞和向内开放的构象。Ibogaine与中央结合位点结合，细胞外门的闭合主要涉及TM 1b和6a的运动。细胞内门的打开涉及TM1a的铰链样运动和TM5的部分展开，它们一起形成渗透途径，使得底物和离子能够扩散到细胞质中。这些结构定义了从向外开放到向内开放构象发生的结构重排，并提供了对神经递质转运和伊波加因素抑制机制的深入了解。

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