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基因调控发现进展神经发育障碍的理解

2019-04-26 09:22:16 • 来源：

杜克 - 新加坡国立大学医学院的研究人员表示，他们发现多蛋白整合子复合物的成员，因其在基因调控中的作用而闻名，对果蝇的健康大脑发育至关重要。科学家表示，这些发现对于进一步了解和治疗人类神经发育障碍具有重要意义。

基因调控发现进展神经发育障碍的理解

人类整合子基因intS1和intS8的突变与神经发育综合征相关，其特征在于智力残疾，癫痫和微妙的结构性脑异常。然而，整合者复合物在大脑发育过程中的作用尚未得到很好的理解。

“我们检查了果蝇大脑中Integrator复合体的成员，以了解它们在神经系统发育中的作用，”Duke-NUS神经科学与行为障碍项目副主任，研究的主要作者王红艳博士说。细胞报告中的“整合子复合物防止中间神经祖细胞的去分化回到神经干细胞”。

“在这里，我们证明了果蝇整合子复合物可以防止神经干细胞(成神经细胞)谱系发育过程中中间神经祖细胞(INPs)的去分化。intS5，intS8和intS1的缺失产生异位II型成神经细胞。intS8，intS1和intS2的INP特异性敲低导致形成过量的II型成神经细胞，表明Integrator阻止INP去分化。细胞类型特异性DamID分析鉴定了INP中1413个IntS5结合位点，包括锌指转录因子耳垢(erm)，“研究者写道。

“此外，erS表达在intS5和intS8突变体成神经细胞谱系中丢失，并且intS8与erm遗传相互作用以抑制异位成神经细胞的形成。总之，我们的数据表明果蝇整合复合物在预防INP去分化中发挥关键作用，主要是通过调节也抑制INP去分化的关键转录因子Erm。

通常，幼虫脑中的神经干细胞分化成中间神经祖细胞，最终形成神经细胞。有几个因素被理解为可以防止中间神经祖细胞转回神经干细胞，这一过程称为去分化。Wang和她的同事之前表明，当去分化发生时，在果蝇大脑中可以形成异常的神经干细胞衍生的肿瘤。神经细胞的产生也变得不充分。

王队发生了变异，并关闭了果蝇大脑中的积分复合体成员。当脑细胞中不存在Integrator蛋白时，形成异常的神经干细胞。关闭中间神经祖细胞中的几个Integrator基因导致神经干细胞的过度形成。他们的研究证明，积分蛋白有助于防止中间神经祖细胞去分化为神经干细胞。预防去分化所需的称为Earmuff的转录因子被鉴定为脑细胞中Integrator复合蛋白的主要靶标。

Wang说，研究结果突出了Integrator复合蛋白在防止去分化方面发挥的关键和新颖作用，从而促进了果蝇的大脑发育。他们还表明，Integrator复合蛋白调节Earmuff，这是一种已知的去分化抑制剂。“鉴于Integrator和Earmuff在苍蝇和人类中高度保守，我们的研究将有助于在大脑发育期间了解其哺乳动物和人类对应物的功能，此外，还可以了解潜在的疾病机制，”王继续说。

杜克 - 新加坡国立大学医学院高级研究副院长帕特里克·凯西博士表示，“神经发育中的整合者综合体的研究基本上未被探索过，这些研究结果为未来更好地理解和治疗神经退行性疾病提供了宝贵的见解。 ”

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