胆固醇转运蛋白促进心血管斑块的积累

尽管导致心脏病发作和中风，但“坏”胆固醇向动脉壁的迁移仍然知之甚少。坏胆固醇或低密度脂蛋白(LDL)被认为是被动地积聚，通过排列血管的单细胞厚内皮中的间隙泄漏。然而，LDL似乎被身体自身的蛋白质传递到动脉壁。那么，LDL积累是活跃过程的结果。如果这个过程可能被中断，可能是通过新药或通过基因治疗，更少的人可能会死于心血管疾病，这是目前全球死亡的主要原因。

LDL传输机制是由UT西南医学中心的科学家发现的。由Philip W. Shaul医学博士领导的这些科学家发现，一种名为SR-B1的蛋白质(清除受体B类的简称，1型)将LDL颗粒运送到血管内皮细胞中，然后穿过血管内皮细胞。Shaul及其同事还发现，第二种叫做胞质分裂4的辅助蛋白或DOCK4的蛋白质与SR-B1结合，是该过程所必需的。

其他细节出现在4月24日的自然杂志上，题为“SR-B1通过DOCK4驱动内皮细胞LDL转胞吞作用以促进动脉粥样硬化。”这篇文章描述了小鼠实验如何显示内皮细胞中的SR-B1介导其传递。 LDL进入动脉并通过动脉壁巨噬细胞积聚，从而促进动脉粥样硬化。

“LDL颗粒与体内内皮细胞胞内囊泡中的SR-B1共定位，LDL跨内皮单层的转胞吞作用需要其直接结合SR-B1和受体的八个氨基酸的细胞质结构域，从而募集鸟嘌呤核苷酸交换。这篇文章的作者写道，“因子分泌因子4”(DOCK4)。“DOCK4通过将LDL与SR-B1的结合与RAC1的激活相结合，促进SR-B1的内化和LDL的转运。”

在动脉粥样硬化的早期阶段，进入动脉壁的LDL吸引并被称为巨噬细胞的重要免疫系统细胞吞噬，这些细胞摄取或“吃掉”LDL颗粒。负载LDL的巨噬细胞变成泡沫细胞，促进炎症并进一步促进动脉粥样硬化斑块的发展。

斑块使动脉变窄并且可能变得不稳定。破裂的斑块可以激活血液凝固并阻止血液流向大脑或心脏，导致中风或心脏病发作。

在目前的研究中，研究人员确定从血管内皮细胞中删除SR-B1导致LDL进入动脉壁的程度要小得多。形成的泡沫细胞较少，动脉粥样硬化斑块明显较小。

“这篇文章的作者补充说，SR-B1和DOCK4的表达”在病变形成前的小动脉粥样硬化易发区域和与正常动脉相比的人动脉粥样硬化动脉中增加。“

基本上，研究人员比较了SR-B1和DOCK4丰度在小鼠主动脉区域易于形成斑块，SR-B1和DOCK4丰度在不太可能成为动脉粥样硬化的区域。他们在动脉粥样硬化斑块形成之前很久就在疾病易发区域发现了更高水平的SR-B1和DOCK4。Shaul指出，这一发现表明动脉粥样硬化病变在特定的动脉部位可能更常见，因为那里存在更多的SR-B1和DOCK4。

为了确定这些发现是否适用于人，研究人员在美国国立卫生研究院(NIH)维护的三个独立数据库中审查了人类动脉粥样硬化和正常动脉的数据。在所有三个数据库中，与正常动脉相比，SR-B1和DOCK4在动脉粥样硬化动脉中更丰富。

目前，研究人员正在探索利用基因疗法关闭或减少SR-B1或DOCK4在动脉内皮细胞中的功能以预防动脉粥样硬化的可能性。

“如果你能开发一种抑制SR-B1或DOCK4的药物，或者是在内皮细胞中使它们沉默的基因疗法，你就可能减少动脉粥样硬化，从而减少冠状动脉疾病，心脏病发作和中风的发生率，”肖尔断言。“这些策略将补充目前降低循环LDL的治疗方法，并且在LDL降低具有挑战性的情况下特别有价值。”

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