成孔蛋白可以帮助控制癌症的生长

有时细胞需要死亡。细胞死亡的过程在所有高等生物的基因组中编码以杀死癌细胞，并且作为发育的正常部分，将大量胚胎细胞塑造成它将变成的生物体。现在，杰斐逊的研究人员展示了一种名为gasdermin E的基因，它在许多癌症中被下调，帮助细胞以意想不到的方式死亡，并且还可能抑制肿瘤生长。

“我们发现gasdermin E可能在控制癌症生长方面起着重要作用，”负责这项新研究的Sidney Kimmel癌症中心 - 杰斐逊健康中心(SKCC)的Thomas Eakins博士生物化学与分子生物学教授Emad Alnemri博士说。

研究人员于4月11日在Nature Communications杂志上发表了这些发现。

在许多乳腺癌，胃癌和结肠直肠癌中，gasdermin E基因表达远低于健康细胞。为什么癌症可能会降低这种基因的表达是未知的。在之前的研究中，Alnemri博士及其同事发现，当一种称为caspase-3的细胞死亡酶切割它时，gasdermin E参与了细胞死亡计划。研究人员发现，裂解的gasdermin E在细胞的外膜上形成了孔。这些孔会使细胞膨胀并爆裂。科学家认为类似的机制可能在癌细胞中发挥作用。

当细胞死亡时，它们经历一系列协调的，预编程的步骤，在称为细胞凋亡的过程中自毁。当Alnemri博士和研究小组用化疗药物治疗癌症细胞，使死亡级联运动时，他们发现gasdermin E通过形成孔来促进细胞凋亡 - 不仅在细胞膜上，而且在生命必需的细胞器膜上，线粒体，细胞的强者。当gasdermin E在线粒体中发现空洞时，它释放出进行程序性细胞死亡最后阶段的蛋白质。

在gasdermin E可以起作用之前，caspase-3必须夹住一片gasdermin E，使蛋白质能够在膜上形成孔。同样，caspase-3也必须被激活才能完成它的工作。当Alnemri博士及其同事从细胞中去除gasdermin E表达时，他们发现caspase-3的活化相当低。这一发现意味着gasdermin E也可作为caspase-3的另一个“开启”开关。该发现表明，gasdermin E和caspase-3参与前馈环，加速细胞凋亡，这有助于控制癌症的生长。

为了确定gasdermin E是否可以控制癌症生长，研究人员从三种癌细胞系中删除了该基因。他们发现，如果没有gasdermin E，癌细胞的增加速度大约是其两倍。研究人员继续展示黑色素细胞缺乏gasdermin E形式，并在小鼠中生长更大的肿瘤。相反，当癌细胞保留gasdermin E表达时，它们的生长较慢。

“我们发现含有gasdermin E的细胞生长较少，实际上更容易死亡，”Alnemri博士说。“它们也不会形成肿瘤，而缺乏这种蛋白质的细胞会形成更大的肿瘤并更快地杀死小鼠。”

这一发现表明，gasdermin E可以限制癌症的生长和进展，可以作为判断肿瘤是否快速生长的一种方法。

Alnemri博士说：“Gasdermin E可以用来区分侵袭性肿瘤和不那么激进的肿瘤。”“侵袭性肿瘤可能没有胃肠道E，但攻击性较小的肿瘤可能更多。”同样，该信息可用于决定如何设计治疗癌症的有效策略。

研究结果还表明，gasdermin E可能是癌症治疗的目标。许多肿瘤使gasdermin E的表达沉默，但重新激活其表达的化学疗法如地西他滨可能是有帮助的。

Alnemri博士警告说，仍然可以通过gasdermin E表达来控制哪些癌症是一个悬而未决的问题。“Gasdermin E可能控制癌症的生长，并作为一种癌症的生物标志物，而不是另一种癌症，”他说。

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