贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)癌症中心的研究人员发现了雌激素受体阳性(ER +)乳腺癌中必需氨基酸亮氨酸和他莫昔芬耐药之间的意外联系，暗示患者可以从减少多少动物蛋白中受益他们吃。由Senthil K. Muthuswamy博士及其同事在培养细胞和小鼠中进行的研究表明，降低亮氨酸水平可抑制ER +乳腺癌细胞增殖，并显示负责将氨基酸导入细胞的关键亮氨酸载体起作用调节对他莫昔芬的反应。

“我们在实验室中的研究结果表明，降低亮氨酸水平会抑制肿瘤细胞的增殖，而增加亮氨酸会增加肿瘤细胞的增殖，”Muthuswamy评论说，他是细胞生物学项目主任，也是BIDMC癌症研究所转化研究的副主任。“此外，研究结果揭示了低亮氨酸饮食可能对ER +乳腺癌患者有益的可能性......因为动物蛋白质与植物蛋白质相比具有更高的亮氨酸含量，本研究开始确定饮食干预策略以帮助ER +乳腺癌患者。“

该团队在一篇名为“LLGL2通过促进ER +乳腺癌中亮氨酸摄取来挽救营养压力”的论文中报告了其在Nature的研究结果。

大约八分之一的女性会患上乳腺癌，约75%的病例是需要雌激素和/或黄体酮生长的雌激素受体阳性癌症。这种类型的癌症通常使用内分泌治疗他莫昔芬治疗，其接近癌细胞中的激素受体，阻止雌激素结合。然而，随着癌细胞变得对他莫昔芬具有抗性，治疗将经常停止。作者写道：“......对内分泌治疗和转移性进展的抵抗力的发展是ER +疾病患者死亡的主要原因。”“发生内分泌抵抗和转移性癌症的ER +乳腺癌患者的预期寿命非常差，通常不到5年的生存率，因为他们的治疗选择有限，”Muthuswamy指出。

我们体内的蛋白质由20个氨基酸的构建块组成。这些氨基酸中的9种，包括亮氨酸，被称为必需氨基酸，因为我们的细胞无法从头开始制造，因此我们必须从食物中获取它们。肉类和鱼类是亮氨酸的特别丰富的来源。

Muthuswamy的团队操纵ER +乳腺癌细胞培养物中的亮氨酸水平，以了解细胞生长将如何受到影响。他们发现，减少亮氨酸可以抑制ER +乳腺癌细胞分裂，同时增加亮氨酸水平10倍，增加细胞增殖。研究人员还发现，即使亮氨酸水平较低，已诱导对他莫昔芬产生耐药的细胞仍可增殖。进一步的研究表明，他莫昔芬耐药细胞携带高水平的亮氨酸转运蛋白SCL7A5(也称为LAT1(L型氨基酸转运蛋白)，一种携带氨基酸进入细胞的细胞表面蛋白。培养的SLC7A5水平升高ER + MCF-7乳腺癌细胞有效地使细胞获得更多的亮氨酸，并且它们对他莫昔芬的抗性增加。“引人注目的是，SLC7A5在亲本MCF-7细胞中的过表达足以诱导他莫昔芬耐药，“研究者指出。相反，化学抑制SLC7A5导致活小鼠模型中的ER +肿瘤。

有趣的是，研究人员写道，SLC7A5在多种癌症中过度表达，包括乳腺癌。对患者数据的分析显示，SLC7A5的高表达“与799例接受他莫昔芬治疗的ER +乳腺癌患者的生存率相关，”他们评论说。BIDMC发现SLC7A5是必需的并且足以赋予对他莫昔芬治疗的抗性，这突出表明SLC7A5是“克服乳腺癌内分泌治疗抗性的潜在治疗靶点”。

研究人员指出，报道的结果还提供了对肿瘤细胞生物学的全新见解，并表明细胞通过增加表面SLC7A5来适应营养应激。“在此研究之前，没有理由认为雌激素生物学与影响细胞内亮氨酸细胞内水平有关，”第一作者，BIDMC医学和病理学系研究员Yasuhiro Saito博士说。“我们已经发现了一个新的雌激素受体生物学领域，这将导致新的策略，以帮助患有内分泌抗性乳腺癌的患者。”

Muthuswamy指出，之前的研究报道，减少亮氨酸的摄入可以改善代谢健康。减少总膳食蛋白质也与啮齿动物研究中更好的代谢健康和寿命有关，而人类和小鼠研究表明，低亮氨酸饮食可以对健康有益。虽然不建议将蛋白质摄入限制在不符合日常营养需求的程度，但Muthuswamy认为，由低亮氨酸植物蛋白组成的饮食可能是ER +乳腺癌患者的更好选择。

Muthuswamy指出，研究人员并未建议高亮氨酸饮食可以促进乳腺癌。“我们的研究并不意味着动物蛋白会增强乳腺癌细胞的生长 - 只有降低亮氨酸水平才能对诊断为ER +乳腺癌的患者有益...一项适当控制的临床研究，以评估在饮食中积极减少亮氨酸摄入的临床益处ER +乳腺癌的治疗将具有重要价值，因为积极的结果可以提供一种简单的干预策略，可以帮助我们更好地护理内分泌敏感和抗性乳腺癌患者。“

BIDMC团队已经在研究低亮氨酸饮食是否有助于预防ER +肿瘤生长或增强对小鼠模型治疗的反应。