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使用抗吸烟药物控制的神经元

2019-03-16 09:12:33 • 来源：

霍华德休斯医学研究所的科学家正在使用FDA批准的反吸烟药物作为化学开关，使他们能够在活啮齿动物和灵长类动物中打开和关闭特定的神经元群体。化学遗传学技术涉及将工程化的离子通道蛋白插入靶向神经元，然后施用药物伐尼克兰，其与通道结合以控制神经元信号传导。

使用抗吸烟药物控制的神经元

化学遗传学被用于帮助研究大脑回路，但治疗相关的系统有朝一日可能会导致针对包括癫痫在内的疼痛和疾病的靶向治疗。HHMI团队的初步测试提供了原理证据，证明他们的系统可以沉默和激活神经元并产生行为影响。霍华德休斯医学研究所Janelia研究园区的研究负责人斯科特·斯特朗森博士评论说：“这仍然是临近诊所的很多步骤，但我们正试图缩短这条路线。” Sternson及其同事在题为“ 用于研究和潜在临床应用的超有效化学遗传学”的论文中报告了他们在科学方面的发展。

在过去20年左右的时间里，科学家们一直致力于控制细胞活动的化学遗传学方法。一般策略针对特定细胞群的外源性受体。然后受体可以控制该细胞类型的功能，但仅在被选择性化合物或药物激活时。然而，目前在活动物中测试的方法已证明存在缺陷，包括缺乏有效的活化化合物。“......现有的小分子激动剂显示效力或选择性不足，”作者写道。目前的系统也不适合临床使用。“还需要与研究和人类治疗应用兼容的化学系统......人体治疗将通过现有临床批准的药物有效激活的化学感受器促进。”

对于他们报道的化学遗传学技术，研究人员转向了离子通道蛋白，它直接影响神经元活动，因此不太可能导致副作用。他们通过数十种已经批准的药物寻找离子通道的潜在激动剂，他们发现了伐尼克兰，它在非常低的浓度下具有选择性和高活性。

Varenicline是中枢神经系统化学应用的理想激动剂，作为一种已被批准的药物，低剂量患者也能很好地耐受，很容易穿透大脑，并且不易与血浆蛋白结合，研究人员指出出。他们稍微改变了伐尼克兰化合物的结构，以产生他们所谓的超能力药理选择性效应分子(uPSEM)，并调整两种选择的离子通道蛋白的结构，以改善修饰的伐尼克兰结合。当varenicline uPSEM绑定时，一个被触发。另一个离子通道在伐尼克兰存在时关闭神经信号。“这些是迄今为止描述的最有效的化学感受器，”Sternson说。

然后研究人员使用包括体内电生理学，钙成像，正电子发射断层扫描和行为功效测试在内的技术来证明他们的化学遗传学平台主动调节啮齿动物模型和恒河猴中目标神经元的活动。

作者指出，化学遗传学的有效性，易用性和目标性使该方法对临床应用具有吸引力。该技术仅使用有限的药物/受体对库，但通过将受体靶向不同区域可以实现不同的治疗效果。“这提供了一种治疗模型，可以规避蛋白质靶标识别的药理学复杂性，然后为每个新靶点开发药物。”作为实验组的一部分，研究小组在大脑的两个区域展示了化学活性，这些区域已经是帕金森病的侵入性深部脑刺激疗法。

新的化学系统用于治疗的另一个潜在好处是使用耐受良好的，经批准的药物，其可能以比目前批准的剂量更低的剂量施用。

作者承认，需要更多的研究来确认化学感受器在治疗应用中的长期安全性和有效性，但结论是他们使用所述受体和伐尼克兰uPSEM的系统提供了“基础研究的机会和将研究结果扩展到潜在的治疗应用。“

Sternson是Redpin Therapeutics的联合创始人之一，该公司拥有从HHMI到平台治疗应用的独家全球许可，并且正在继续进行临床前研究。

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