X染色体遗传学如何成为平等主义者

在细胞生物学中，男性和女性是不平等的：男性有X染色体，而女性有两个。我们怎样才能解决这个差异?来自瑞士日内瓦大学(UNIGE)的遗传学家转向了一些可追溯到20世纪60年代的历史研究，一个接一个地对皮肤和血细胞进行测序。他们观察了女性的第二条X染色体是如何逐渐变得无效的，以避免由X编码的基因过量。他们还发现几个基因绕过了这种失活，这种失活根据细胞的组织和生命阶段而变化。UNIGE研究解释了男性和女性之间关于遗传性疾病的不平等。您可以在期刊PNAS中阅读有关结果的所有信息。

DNA由基因组成，然后在最终被翻译成蛋白质之前由RNA表达。因此，RNA是我们细胞中存在的蛋白质的中间产物。“我们的实验室设计了一种开创性技术，称为单细胞等位基因特异性RNA测序，这意味着RNA分子可以首次逐个细胞进行测序，而不是整个组织进行测序，”该系研究员Christelle Borel解释道。联合国教科文组织医学院遗传与发展研究所。这个详细的分析可以用来量化每个细胞中单独发生的情况，然后依次进行基因分析。

由医学院名誉教授Stylianos Antonarakis领导的研究小组调查了女性的两条X 染色体中的一条的随机失活，这是1960年由Mary F. Lyon发现的。英国研究人员是第一个证明女性有两条X染色体的人，与男性不同，其中一人通过纠正基因剂量的机制保持沉默，补偿女性存在的额外拷贝的基因。 X染色体。然而，在20世纪90年代，科学家发现失活的X染色体中的一些基因避免了这种失活。但是怎么样?

逐渐逐个细胞灭活

UNIGE研究人员对5个不同女性的935个皮肤细胞和48个血细胞进行了测序，以便他们更详细地分析这种现象。“我们首先对细胞进行个体化，并确定每个细胞中表达的基因，”UNIGE医学院遗传与发育系前任研究员，现任洛桑CHUV研究员的Federico Santoni说。“然后我们对五位女性的基因组进行了测序，并通过生物信息学，我们能够确定每个细胞中的哪个X染色体被激活，哪个是沉默的。”

直到最近，实验技术还没有精确测量逃避失活的基因表达率所需的灵敏度。然而，现在，由于UNIGE开发的实验和生物信息学方法，遗传学家已经确定了其中55种基因，其中包括5种仍未知的基因。“我们的主要发现是所有分析的细胞中没有X染色体是100%无活性的;不同细胞的比率因细胞而异，”Antonarakis教授继续说道。X染色体的失活由XIST基因的表达引发。“这个基因产生围绕两条X染色体之一的小RNA分子，迫使这条染色体上的基因保持沉默。我们已经证明，这种失活染色体上的XIST RNA分子越多，其基因就越沉默，反之亦然。

因此，XIST是女性细胞中两条X染色体之一失活的关键基因。但它不是唯一的。“我们第一次发现了其他五个在X染色体失活机制中发挥重要作用的基因，”Borel说。“这将有助于我们理解在灭活在分子水平上发生了什么。更重要的是，这意味着我们可以扩大我们的调查，以了解更多关于男人之间的差异妇女在一系列的疾病。”

X灭活：对遗传病的新认识?

有许多疾病是由位于X染色体上的基因引起的，如血友病，智力残疾综合症和发育障碍。“在我们的研究中，我们还发现X染色体失活根据细胞的不同生命阶段和细胞类型而变化，”Antonarakis教授补充道。“这可以解释患者之间某些疾病的严重程度，发病年龄以及为什么某些组织被疾病作为目标的差异。” 基于这些结果，研究人员将能够突出遗传疾病异质性背后的机制。

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