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蛋白质结构预测和设计的重大举措

12月16日在自然杂志上探讨了自然界中不存在的全新蛋白质模块化设计的潜力。这些报告是最近一系列定制设计蛋白质的最新进展。天然存在的蛋白质是纳米级机器,几乎可以完成生物中所有必需的功能。虽然已知40多年来蛋白质的氨基酸序列决定了它的形状,但科学家从氨基酸序列预测蛋白质的三维结构一直是一项挑战。

蛋白质结构预测和设计的重大举措

相反,科学家很难设计出折叠成迄今未见过的结构的全新氨基酸序列。蛋白质的结构决定了它可以执行的生物化学和生物学任务的类型。在大自然的论文看一种类型的天然构造的:一个结构组件的重复副本的形成蛋白质。研究人员研究了创造新型蛋白质的可能性。正如制造业被可互换部件彻底改变一样,原始的蛋白质分子具有正确的扭曲,转动和连接以进行模块化组装将是生物技术的大胆方向。

论文是“通过计算设计探索重复蛋白质世界”和“具有封闭结构的α-螺旋串联重复蛋白的合理设计”。研究结果表明,有可能产生超过自然界所获得的有用蛋白质几何形状。这项工作由博士后研究员TJ Brunette,Fabio Parmeggiani和Po-Ssu Huang在华盛顿大学蛋白质设计研究所的David Baker和西雅图Fred Hutchinson癌症研究所的Lindsey Doyle和Phil Bradley实验室领导。

此外,在过去的几个月里,华盛顿大学蛋白质设计研究所的研究人员Fred Hutch和他们在其他机构的同事们已经描述了从头开始构建新蛋白质这两个长期存在的问题领域的其他一些进展。 。“这是蛋白质结构预测和设计的分水岭,”威斯康星医学研究员,生物化学教授,霍华德休斯医学研究所研究员,以及威斯康星大学蛋白质设计研究所负责人David A. Baker说。

蛋白质结构问题正在弄清楚蛋白质的化学组成如何预先决定其分子结构,进而决定其生物学作用。威斯康星大学的研究人员开发了强大的算法,对200多个氨基酸长度的大蛋白质结构进行前所未有,准确,盲目的预测。这为预测海洋,土壤和肠道微生物组中数十万个最近发现的蛋白质的结构打开了大门。

同样困难的是设计将折叠成全新蛋白质结构的氨基酸序列。研究人员现在已经证明了这种可能性,可以通过天然存在的蛋白质激发蛋白质折叠。

更重要的是,研究人员现在可以设计出氨基酸序列来塑造以前未知的新颖褶皱,远远超过预测在自然界中发生的褶皱。

新蛋白质是在全球志愿者的帮助下设计的,参与Rosetta @ home分布式计算项目。定制设计的氨基酸序列以合成基因编码,蛋白质在实验室中产生,其结构通过X射线晶体学显示。几乎所有情况下的计算机模型都与实验确定的晶体结构相匹配,具有接近原子级的精度。

研究还报道了新的蛋白质设计,所有设计都具有接近原子水平的精度,适用于桶,片,环和螺丝等形状。这增加了设计蛋白质立方体和球体的先前成就,并提出了制造全新蛋白质材料的可能性。

通过进一步推进这些进步,研究人员希望为医疗,环境和工业领域的关键任务建立蛋白质。他们的目标是纳米级工具:增强针对HIV和其他顽固病毒的免疫反应,阻止流感病毒使其不能感染细胞,将药物靶向癌细胞,同时减少副作用,阻止过敏原引起症状,中和沉积物,被称为amyloids,被认为会损害阿尔茨海默病中的重要组织,在体内清除药物作为解毒剂,并满足其他诊断和治疗需求。科学家们也对生物燃料和清洁能源的新蛋白感兴趣。

除了本周关于具有重复图案的蛋白质的模块化构建的报告之外,还有一些其他近期发展:

进化提供了塑造蛋白质的线索:许多蛋白质的功能往往在不同物种之间保持相同,即使它们的氨基酸序列在数十亿年的进化中发生了变化。定位共同进化的氨基酸对有助于计算分子折叠时的接近程度。威斯康星大学的研究生谢尔盖·奥夫琴尼科夫(Sergey Ovchinnikov)在2015年9月3日发表的E-Life论文中使用这种共同进化DNA序列分析,“使用进化信息大规模测定以前未解决的蛋白质结构”。该研究首次阐明了58个蛋白质家族的结构,这些蛋白质具有数十万个与结构相关的其他家族成员。

“这项成就是蛋白质结构预测史上的一次大满贯,”贝克说。

桶形折叠设计:Baker实验室博士后研究员Po-Ssu Huang和德国马克斯普朗克发育生物学研究所的BirteHöcker一起发现了支撑许多天然酶分子的桶状折叠的难以捉摸的设计原则。定制设计的桶褶皱,由蛋白质设计研究所建造,于2015年11月23日在自然化学生物学论文中展示,“具有原子级精度的四重对称TIM桶蛋白的从头设计。”

这一成就为生物工程师打开了大门,生成全新的酶,通过将较小的分子置于定制的桶室中来加速化学反应。

自组装装置:沿着平面的有序蛋白质阵列存在于细菌,心脏和其他肌肉中。为了克服蛋白质相互作用的复杂性,华盛顿大学蛋白质设计研究所的研究人员和霍华德休斯医学研究所的Janelia研究园区将蛋白质编程成自组装成新的对称的二维蛋白质晶格图案。Baker实验室的华盛顿大学研究生Shane Gonen和他的兄弟Tamir Gonen在Janelia上描述了他们在2015年6月19日出版的“ 科学”中所做的工作,“由非共价蛋白质 - 蛋白质界面介导的有序二维阵列设计”。

该研究适用于自组装蛋白质纳米材料,尤其是高效传感器或轻型收割机。

精确雕刻:蛋白质设计师不断完善塑造理想蛋白质结构的原则。2015年10月6日的一篇论文,“美国国家科学院院刊”,“从头设计的蛋白质中控制整体形状和大小”,进一步解释了系统地改变受自然界启发的蛋白质结构的方法。这种精细度可以优化设计的蛋白质,以获得所需功能的适当形状。这项工作由贝克实验室研究生Yu-Ru Lin与日本分子科学研究所的Nobuyasu Koga合作领导。

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